サーチュイン 3 介在性アシル-CoA 合成酵素ファミリーメンバー 3 のプロトカテキン酸による脱アセチル化は非アルコール性脂肪肝疾患を抑制する

Sirtuin 3-mediated deacetylation of acyl-CoA synthetase family member 3 by protocatechuic acid attenuates nonalcoholic fatty liver disease.

• Ruimin Sun
• Xiaohui Kang
• Yan Zhao
• Zhanyu Wang
• Ruiwen Wang
• Rong Fu
• Yang Li
• Yan Hu
• Zhecheng Wang
• Wen Shan
• Junjun Zhou
• Xiaofeng Tian
• Jihong Yao

抄録

背景と目的:

非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）の主要な病態である肝性脂肪酸代謝障害は、ミトコンドリア酵素のアセチル化亢進と関連している。脂肪酸代謝の調節に関与するアシル-CoA合成酵素ファミリーメンバー3（ACSF3）は、ミトコンドリア脱アセチル化酵素サーチュイン3（SIRT3）に関連するリジンアセチル化部位を含むことが予測された。本研究の目的は、NAFLDにおけるSIRT3がACSF3を脱アセチル化する根本的なメカニズムと、SIRT3/ACSF3経路を介した脂肪酸代謝障害に対する天然フェノール化合物プロトカテキン酸（PCA）の保護効果を探ることであった。

BACKGROUND AND PURPOSE: Hepatic fatty acid metabolism disorder, a key pathogenic mechanism underlying nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), is associated with the hyperacetylation of mitochondrial enzymes. Acyl-CoA synthetase family member 3 (ACSF3), which is involved in the regulation of fatty acid metabolism, was predicted to contain lysine acetylation sites related to the mitochondrial deacetylase sirtuin 3 (SIRT3). The purpose of this study was to explore the underlying mechanism by which SIRT3 deacetylates ACSF3 in NAFLD and the protective effect of the natural phenolic compound protocatechuic acid (PCA) against fatty acid metabolism disorder via the SIRT3/ACSF3 pathway.

実験的アプローチ:

NAFLDにおけるPCAの役割とその分子機構を、高脂肪食（HFD）を与えたラットとSIRT3ノックアウトマウス、およびパルミチン酸（PA）で処理したAML-12細胞で検出した。

EXPERIMENTAL APPROACH: The role of PCA and its molecular mechanism in NAFLD were detected in rats and SIRT3-knockout mice fed a high-fat diet (HFD) and in AML-12 cells treated with palmitic acid (PA).

主要な結果:

PCAの薬理学的治療はNAFLDにおけるHFD誘発脂肪酸代謝障害を有意に減少させた。分子ドッキングアッセイにより、PCAはSIRT3を基質として特異的に結合し、SIRT3タンパク質の発現を増加させることが示された。しかし、SIRT3 のノックダウンにより PCA の保護的役割は消失し、ACSF3 の発現が増加し、脂肪酸代謝障害が悪化した。メカニズム的には、SIRT3はACSF3のアセチル化と分解を特異的に制御しており、これがNAFLD時の脂肪酸代謝障害を媒介するACSF3の能力を支配していることが示された。

KEY RESULTS: Pharmacological treatment with PCA significantly attenuated HFD-induced fatty acid metabolism disorder in NAFLD. Molecular docking assays showed that PCA specifically bound SIRT3 as a substrate and increased SIRT3 protein expression. However, the protective role of PCA was abolished by SIRT3 knockdown, which increased ACSF3 expression and exacerbated fatty acid metabolism disorder. Mechanistically, SIRT3 was shown to specifically regulate the acetylation and degradation of ACSF3, which govern the capacity of ACSF3 to mediate fatty acid metabolism disorder during NAFLD.

結論と意義:

SIRT3を介したACSF3の脱アセチル化はNAFLD治療における新たな分子機構であり、PCAはSIRT3/ACSF3経路を介してHFDおよびPA誘発性肝脂肪酸代謝障害に対して保護を与える。

CONCLUSION AND IMPLICATIONS: SIRT3-mediated ACSF3 deacetylation is a novel molecular mechanism in NAFLD therapy, and PCA confers protection against HFD- and PA-induced hepatic fatty acid metabolism disorder through the SIRT3/ACSF3 pathway.

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