高尿酸血症を有する5/6腎摘出術モデルにおけるキサンチンオキシダーゼ阻害薬フェブキソスタットの心腎保護効果

Cardio-renal protective effect of the xanthine oxidase inhibitor febuxostat in the 5/6 nephrectomy model with hyperuricemia.

• Hiroki Omizo
• Yoshifuru Tamura
• Chikayuki Morimoto
• Masaki Ueno
• Yuto Hayama
• Emiko Kuribayashi-Okuma
• Shunya Uchida
• Shigeru Shibata

抄録

高尿酸血症は心血管疾患や慢性腎臓病（CKD）の進行と関連していることが示されているが、キサンチンオキシダーゼ（XO）阻害剤が血清尿酸値を低下させるだけでなく、臓器保護効果を発揮するかどうかについては、相反するエビデンスがある。本研究では、高尿酸血症を有するげっ歯類慢性腎臓病モデルにおいて、XO阻害剤の心腎効果を検討した。スプラague-Dawleyラットに5/6腎摘出術を行い、ウリカーゼ阻害剤オキソン酸を8週間投与した（RK+HUAラット）。一部のラットには、XO阻害剤フェブキソスタットを経口投与した。RK+HUA群は対照群と比較して、アルブミン尿と腎障害が有意に増加した。フェブキソスタットは、血清尿酸および尿中アルブミン値を低下させた。腎臓の組織学的および免疫組織化学的解析から、フェブキソスタットはRK+HUAラットの糸球体、尿細管間質、動脈障害を緩和した。また、心臓では、RK+HUAでは個々の筋線維の肥大と心筋線維化が認められ、フェブキソスタットにより有意に抑制された。腎障害と心臓の変化の指標はよく相関しており、このモデルでは心臓と腎臓の相互作用が確認された。最後に、NF-E2関連因子2（Nrf2）とその下流標的であるヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）の蛋白質レベルは、RK+HUAラットでは心臓と腎臓の両方で増加していたが、フェブキソスタットによりこれらの変化は緩和されており、組織の酸化ストレス負荷は治療により軽減されていることが示唆された。これらのデータは、フェブキソスタットがRK+HUAラットの心臓と腎臓の損傷を防ぐことを示しており、心腎相互作用におけるXOの病理学的な重要性を強調しています。

Although hyperuricemia has been shown to be associated with the progression of cardiovascular disorder and chronic kidney disease (CKD), there is conflicting evidence as to whether xanthine oxidase (XO) inhibitors confer organ protection besides lowering serum urate levels. In this study, we addressed the cardio-renal effects of XO inhibition in rodent CKD model with hyperuricemia. Sprague-Dawley rats underwent 5/6 nephrectomy and received a uricase inhibitor oxonic acid for 8 weeks (RK + HUA rats). In some rats, a XO inhibitor febuxostat was administered orally. Compared with control group, RK + HUA group showed a significant increase in albuminuria and renal injury. Febuxostat reduced serum uric acid as well as urinary albumin levels. Histological and immunohistochemical analysis of the kidney revealed that febuxostat alleviated glomerular, tubulointerstitial, and arteriolar injury in RK + HUA rats. Moreover, in the heart, RK + HUA showed individual myofiber hypertrophy and cardiac fibrosis, which was significantly attenuated by febuxostat. We found that renal injury and the indices of cardiac changes were well correlated, confirming the cardio-renal interaction in this model. Finally, NF-E2-related factor 2 (Nrf2) and the downstream target heme oxygenase-1 (HO-1) protein levels were increased both in the heart and in the kidney in RK + HUA rats, and these changes were alleviated by febuxostat, suggesting that tissue oxidative stress burden was attenuated by the treatment. These data demonstrate that febuxostat protects against cardiac and renal injury in RK + HUA rats, and underscore the pathological importance of XO in the cardio-renal interaction.