共通の遺伝的感受性遺伝子座がPFAPA症候群、ベーチェット病、再発性無声性口内炎と関連しています

Common genetic susceptibility loci link PFAPA syndrome, Behçet's disease, and recurrent aphthous stomatitis.

• Kalpana Manthiram
• Silvia Preite
• Fatma Dedeoglu
• Selcan Demir
• Seza Ozen
• Kathryn M Edwards
• Sivia Lapidus
• Alexander E Katz
• Henry M Feder
• Maranda Lawton
• Greg R Licameli
• Peter F Wright
• Julie Le
• Karyl S Barron
• Amanda K Ombrello
• Beverly Barham
• Tina Romeo
• Anne Jones
• Hemalatha Srinivasalu
• Pamela A Mudd
• Roberta L DeBiasi
• Ahmet Gül
• Gary S Marshall
• Olcay Y Jones
• Settara C Chandrasekharappa
• Yuriy Stepanovskiy
• Polly J Ferguson
• Pamela L Schwartzberg
• Elaine F Remmers
• Daniel L Kastner

抄録

周期性発熱・無声性口内炎・咽頭炎・頸部腺炎（PFAPA）症候群は、小児における最も一般的な周期性発熱症候群です。本疾患は家族内に群発するように見えるが，その病態は不明である．我々は、PFAPA患者のヨーロッパ系アメリカ人コホート2例とトルコ人コホート1例（合計231例）を対象に、以前に他の2つの口咽頭潰瘍性疾患、ベーチェット病および再発性無菌性口内炎と関連した共通のバリアントを調べた。メタ解析の結果、（rs17753641）の上流にある変異体がPFAPAと強く関連していることがわかりました（OR 2.13, = 6 × 10）。我々は、このリスク対立遺伝子に対してヘテロ接合またはホモ接合である個体からの単球が、リスク対立遺伝子を持たない個体からの単球よりもIFN-γおよびLPS刺激時に有意に高いレベルのIL-12p70を産生することを実証しました。このことは、PFAPAの発症には抗原提示細胞機能の異常とT細胞活性と分極が関与していることを示唆しており、それによって口咽頭粘膜における自然免疫応答と適応免疫応答の両方が関与していることを示唆している。我々の結果は、再発性口臭性口内炎、PFAPA、ベーチェット病の遺伝的類似性を示しており、これらの疾患は共通のスペクトラム上にあり、再発性口臭性口内炎は軽度端、ベーチェット病は重度端、PFAPAは中間的なものである。我々は、これらの疾患の関係を強調するために、これらの疾患をベーチェット病スペクトラム障害と命名することを提案する。我々は、ベーチェット病や再発性口内炎とは異なるPFAPAのクラスIおよびIIの関連を新たに発見したので、対立遺伝子はこのスペクトラムに沿った表現型に影響を与える因子である可能性がある。

Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome is the most common periodic fever syndrome in children. The disease appears to cluster in families, but the pathogenesis is unknown. We queried two European-American cohorts and one Turkish cohort (total = 231) of individuals with PFAPA for common variants previously associated with two other oropharyngeal ulcerative disorders, Behçet's disease and recurrent aphthous stomatitis. In a metaanalysis, we found that a variant upstream of (rs17753641) is strongly associated with PFAPA (OR 2.13, = 6 × 10). We demonstrated that monocytes from individuals who are heterozygous or homozygous for this risk allele produce significantly higher levels of IL-12p70 upon IFN-γ and LPS stimulation than those from individuals without the risk allele. We also found that variants near , , and were significant susceptibility loci for PFAPA, suggesting that the pathogenesis of PFAPA involves abnormal antigen-presenting cell function and T cell activity and polarization, thereby implicating both innate and adaptive immune responses at the oropharyngeal mucosa. Our results illustrate genetic similarities among recurrent aphthous stomatitis, PFAPA, and Behçet's disease, placing these disorders on a common spectrum, with recurrent aphthous stomatitis on the mild end, Behçet's disease on the severe end, and PFAPA intermediate. We propose naming these disorders Behçet's spectrum disorders to highlight their relationship. alleles may be factors that influence phenotypes along this spectrum as we found new class I and II associations for PFAPA distinct from Behçet's disease and recurrent aphthous stomatitis.

Copyright © 2020 the Author(s). Published by PNAS.