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長鎖ノンコーディングRNA HAND2-AS1は高悪性度漿液性卵巣がんの腫瘍抑制因子として作用する
Long Non-Coding RNA HAND2-AS1 Acts as a Tumor Suppressor in High-Grade Serous Ovarian Carcinoma.
PMID: 32517089 PMCID: PMC7312972. DOI: 10.3390/ijms21114059.
抄録
長鎖ノンコーディング RNA（lncRNA）は、がんのような病理学において重要な調節因子であることがますます明らかになってきています。高悪性度漿液性卵巣癌（HGSC）は、卵巣癌（OC）の最も一般的なサブタイプであり、最も致死的な婦人科悪性腫瘍の一つである。LncRNAは、特にHGSCのようながんでは、診断や治療において貴重な役割を果たす可能性があります。OC 細胞株 SKOV3 と卵管（FT）細胞株 FT194 との間で行われた RNA シーケンシング解析から、重要なロングノンコーディング RNA である HAND2 Anti sense RNA 1（HAND2-AS1）は、FT と比較して OC で有意にダウンレギュレーションされていることが観察されました。HGSCにおけるそのダウンレギュレーションは、異なるデータセットおよびHGSC細胞株のパネルで検証されました。さらに、本研究は、HAND2-AS1のダウンレギュレーションがHGSCにおけるプロモーターのハイペルメチル化によって引き起こされ、HGSC細胞株において腫瘍抑制因子として機能することを示しています。HGSC研究では治療関連性が重要であることから、現在臨床試験で使用されている化学療法剤に対するHGSC細胞の感受性を高める戦略において、HDAC阻害剤パノビノスタットがHAND2-AS1のアップレギュレーション機構の一つであることを初めて明らかにしました。HAND2-AS1がどのような役割を果たすのかを解明するために、HGSCにおけるこのlncRNAと正負の相関を持つmRNAの発現を用いてmRNAネットワークを構築しました。最後に、HAND2-AS1のmiRNA標的とそのmRNA標的の可能性のあるceRNAネットワークを構築し、濃縮されたGene Ontology（GO）生物学的プロセスとKyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）パスウェイを同定しました。
Long non-coding RNAs (lncRNAs) are increasingly being identified as crucial regulators in pathologies like cancer. High-grade serous ovarian carcinoma (HGSC) is the most common subtype of ovarian cancer (OC), one of the most lethal gynecological malignancies. LncRNAs, especially in cancers such as HGSC, could play a valuable role in diagnosis and even therapy. From RNA-sequencing analysis performed between an OC cell line, SKOV3, and a Fallopian Tube (FT) cell line, FT194, an important long non-coding RNA, HAND2 Anti sense RNA 1 (HAND2-AS1), was observed to be significantly downregulated in OCs when compared to FT. Its downregulation in HGSC was validated in different datasets and in a panel of HGSC cell lines. Furthermore, this study shows that the downregulation of HAND2-AS1 is caused by promoter hypermethylation in HGSC and behaves as a tumor suppressor in HGSC cell lines. Since therapeutic relevance is of key importance in HGSC research, for the first time, HAND2-AS1 upregulation was demonstrated to be one of the mechanisms through which HDAC inhibitor Panobinostat could be used in a strategy to increase HGSC cells' sensitivity to chemotherapeutic agents currently used in clinical trials. To unravel the mechanism by which HAND2-AS1 exerts its role, an mRNA network was constructed using mRNAs whose expressions were positively and negatively correlated with this lncRNA in HGSC. Finally, a putative ceRNA network with possible miRNA targets of HAND2-AS1 and their mRNA targets was constructed, and the enriched Gene Ontology (GO) biological processes and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathways were identified.