フェンタニルはモルヒネではなく、非オピオイド系組換えヒト神経伝達物質受容体およびトランスポーターと相互作用する

Fentanyl but not Morphine Interacts with Non-Opioid Recombinant Human Neurotransmitter Receptors and Transporters.

• Randy Torralva
• Amy J Eshleman
• Tracy L Swanson
• Jennifer L Schmachtenberg
• William E Schutzer
• Shelley H Bloom
• Katherine M Wolfrum
• John F Reed
• Aaron Janowsky

抄録

フェンタニルおよびその類縁体を含む合成オピオイドは、鎮痛や麻酔などの治療効果を有しています。しかし、米国では違法使用が増加しており、18～50歳の成人の死因の第1位になっています。フェンタニルとヘロインの代謝物であるモルヒネは呼吸抑制を引き起こし、ミューオピオイド受容体（MOR）拮抗薬であるナロキソンで治療することができる。フェンタニルはモルヒネよりも高用量またはより急速に投与されると、胸壁硬直を引き起こし、急速に発症する喉頭痙攣を誘発することもある。非MORが異なる臨床症状を媒介する可能性があるため、我々はフェンタニルとモルヒネの組み換えヒト神経伝達物質輸送体、Gタンパク質共役型受容体、NMDAグルタミン酸受容体での相互作用を調べた。両薬はMOR、κ、δオピオイド受容体でアゴニストであった。モルヒネは、他のヒトの受容体およびトランスポーター（KiまたはIC値>100μM）にはほとんど、または全く親和性を示さなかった。しかし、フェンタニルはα1Aおよびα1Bアドレナリン受容体サブタイプにおいてそれぞれ1,407nMおよび1,100nMのKi値を有し、ドーパミンD4.4およびD1受容体サブタイプにおいてそれぞれ1,049nMおよび1,670nMのKi値を有し、また、小胞性モノアミントランスポーター2（VMAT2）による[H]神経伝達物質の取り込みを阻害した（IC = 911nM）。薬物動態モデルは、これらのKiおよびIC値が薬理学的に関連していることを示している。フェンタニルは、他の受容体またはトランスポーターに対してほとんど親和性を示さなかった。したがって、関連臓器の特定の受容体サブタイプにおけるノルアドレナリン作動性が、フェンタニルの呼吸器および心胸部への作用に役割を果たしている可能性がある。フェンタニル受容体の選択性が低いフェンタニル受容体薬理学が、フェンタニルと比較してモルヒネの異なる臨床効果（フェンタニルによる不法使用後の死亡を含む）に役割を果たしている可能性を示唆するデータが得られた。シグニフィカンス・ステートメント。合成オピオイドであるフェンタニルは、ヘロイン代謝物であるモルヒネと比較して、急速に発症する筋硬直、声帯閉鎖、急速な死亡などの臨床効果が異なる。我々のデータは、これらの臨床効果の違いを説明する可能性のある組換えヒト神経伝達物質受容体およびトランスポーターにおいて、2つの薬剤が全く異なる効果を示すことを初めて示した。

Synthetic opioids, including fentanyl and its analogues, have therapeutic efficacy in analgesia and anesthesia. However, their illicit use in the U.S. has increased, and contributed to the number one cause of death for adults 18-50 years old. Fentanyl and the heroin metabolite, morphine, induce respiratory depression that can be treated with the mu opioid receptor (MOR) antagonist, naloxone. With higher or more rapid dosing, fentanyl, more than morphine, causes chest wall rigidity, and can also induce rapid onset laryngospasm. Because non-MORs could mediate differing clinical manifestations, we examined the interactions of fentanyl and morphine at recombinant human neurotransmitter transporters, G protein-coupled receptors, and the NMDA glutamate receptor. Both drugs were agonists at MOR, kappa, and delta opioid receptors. Morphine had little or no affinity at other human receptors and transporters (Ki or IC value >100μM). However, fentanyl had Ki values of 1,407nM and 1,100nM at α1A and α1B adrenoceptor subtypes, respectively, Ki values of 1,049nM and 1,670nM at dopamine D4.4 and D1 receptor subtypes, respectively, and also blocked [H]neurotransmitter uptake by the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) (IC = 911nM). Pharmacokinetic models indicate that these Ki and IC values are pharmacologically relevant. Fentanyl had little affinity for other receptors or transporters. Thus, noradrenergic disposition at specific receptor subtypes in relevant organs may play a role in respiratory and cardiothoracic effects of fentanyl. Data suggest that less selective fentanyl receptor pharmacology could play a role in the different clinical effects of morphine compared to fentanyl, including fentanyl-induced deaths following illicit use. SIGNIFICANCE STATEMENT: The synthetic opioid, fentanyl, induces different clinical effects including rapid onset muscular rigidity, vocal cord closure and rapid death, than the heroin metabolite, morphine. Our data indicate for the first time that the two drugs have very different effects at recombinant human neurotransmitter receptors and transporters that might explain those clinical differences.

The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics.