カチオン性両親媒性薬剤のフィロウイルス抗ウイルス活性は、親油性およびリン脂質症を誘導する能力と関連している

Filovirus antiviral activity of cationic amphiphilic drugs is associated with lipophilicity and ability to induce phospholipidosis.

• Antonia P Gunesch
• Francisco J Zapatero-Belinchon
• Lukas Pinkert
• Eike Steinmann
• Michael P Manns
• Gisbert Schneider
• Thomas Pietschmann
• Mark Brönstrup
• Thomas von Hahn

抄録

いくつかのカチオン性両親媒性薬剤（CAD）は、フィロウイルスや他のエンベロープされたウイルスの細胞侵入を阻害することがわかっている。われわれは、CADの中で抗ウイルス活性がどのように浸透しているのか、また、どのような構造的・物理化学的特性が侵入阻害に関係しているのかを理解することを目的とした。抗ウイルス活性と4つの化学的性質（pKa、ClogP、分子量、塩基性基と疎水性環構造間の距離）との相関を分析した。さらに、フローサイトメトリーを用いてCADサブセットの薬剤誘導性リン脂質症（DIPL）を定量した。構造的に類似した化合物（誘導体）と、化学的性質は類似しているが強力な阻害剤とは無関係な構造を持つ化合物（類縁体）を2つの類似性検索アプローチで得て、抗ウイルス活性を試験した。全体では45種中11種（24％）のCADがMARVppを40％以上阻害した。最も強力な抗ウイルス化合物は、ドロネダロン、トリパラノール、キナクリンであった。構造活性相関試験の結果、抗ウイルス活性、疎水性（ClogP>4）、DIPLとの間には非常に有意な相関が認められた。さらに、疎水性部位と親水性部位の間のpKaと分子内距離は抗ウイルス活性と相関していましたが、それよりも少ない範囲で相関していました。また、類似体とは対照的に、誘導体はシード化合物のドロネダロンと同様の抗ウイルス活性を有することを示した。全体として、CADの4分の1はMARVppの侵入を阻害し、CADの抗ウイルス活性はほとんどがその疎水性に依存しているが、個々の構造によって促進されている。

Several cationic amphiphilic drugs (CADs) have been found to inhibit cell entry of filoviruses and other enveloped viruses. Structurally unrelated CADs may have antiviral activity, yet the underlying common mechanism and structure-activity relationship are incompletely understood.We aimed to understand how widespread antiviral activity is among CADs and which structural and physico-chemical properties are linked to entry inhibition.We measured inhibition of Marburg virus pseudoparticle (MARVpp) cell entry by 45 heterogeneous and mostly FDA-approved CADs and cytotoxicity in EA.hy926 cells. We analysed correlation of antiviral activity with four chemical properties: pKa, ClogP, molecular weight and distance between the basic group and hydrophobic ring structures. Additionally, we quantified drug-induced phospholipidosis (DIPL) of a CAD subset by flow cytometry. Structurally similar compounds (derivatives) and those with similar chemical properties but unrelated structure (analogues) to strong inhibitors were obtained by two similarity search approaches and tested for antiviral activity. Overall 11 out of 45 (24 %) CADs inhibited MARVpp by 40 % or more. The strongest antiviral compounds were dronedarone, triparanol and quinacrine. Structure-activity relationship studies revealed highly significant correlations between antiviral activity, hydrophobicity (ClogP>4), and DIPL. Moreover, pKa and intra-molecular distance between hydrophobic and hydrophilic moieties correlated with antiviral activity, but to a lesser extent. We also showed that in contrast to analogues, derivatives had similar antiviral activity as the seed compound dronedarone. Overall, one quarter of CADs inhibits MARVpp entry and antiviral activity of CADs mostly relies on their hydrophobicity, yet is promoted by the individual structure.

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