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フラジールX症候群における抑制性可塑性とホメオスタシスの破綻
Disrupted inhibitory plasticity and homeostasis in Fragile X syndrome.
PMID: 32512151 DOI: 10.1016/j.nbd.2020.104959.
抄録
フラジールX症候群（FXS）は、主要な翻訳調節タンパク質であるフラジールX精神遅滞タンパク質（FMRP）の欠失によって引き起こされる神経発達障害である。中枢神経系におけるFMRPの欠損は、シナプスの異常な発達、可塑性の重要な時期の混乱、および過興奮性の感覚ネットワークにつながる適切な感覚回路のコーディングの全体的な欠乏につながる。しかし、この過興奮性環境が抑制性シナプス可塑性にどのように影響するかについては、ほとんど知られていません。ここでは、Fmr1 KOマウスの一次体性感覚野のin vivo層2/3では、基底部の過興奮性とウィスカー活性化時の神経細胞の発火速度抑制の増加が見られることを示している。このことは、GABA作動性自発活動の増加、mGluRを介した抑制性入力の障害、抑制性可塑性プロセスの障害を示す我々のin vitroデータと一致している。具体的には、Fmr1 KOマウスではmGluR活性化感受性が全体的に低下し、主要細胞への自発的な抑制性シナプス後入力の低下と抑制性長期抑圧（I-LTD）の障害形態の両方につながることがわかりました。これらのデータは、FXSで観察される皮質の過剰興奮性を恒常的に相殺する適応機構を示唆している。
Fragile X Syndrome (FXS) is a neurodevelopmental disorder instigated by the absence of a key translation regulating protein, Fragile X Mental Retardation Protein (FMRP). The loss of FMRP in the CNS leads to abnormal synaptic development, disruption of critical periods of plasticity, and an overall deficiency in proper sensory circuit coding leading to hyperexcitable sensory networks. However, little is known about how this hyperexcitable environment affects inhibitory synaptic plasticity. Here, we show that in vivo layer 2/3 of the primary somatosensory cortex of the Fmr1 KO mouse exhibits basal hyperexcitability and an increase in neuronal firing rate suppression during whisker activation. This aligns with our in vitro data that indicate an increase in GABAergic spontaneous activity, a faulty mGluR-mediated inhibitory input and impaired inhibitory plasticity processes. Specifically, we find that mGluR activation sensitivity is overall diminished in the Fmr1 KO mouse leading to both a decreased spontaneous inhibitory postsynaptic input to principal cells and a disrupted form of inhibitory long-term depression (I-LTD). These data suggest an adaptive mechanism that acts to homeostatically counterbalance the cortical hyperexcitability observed in FXS.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.