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肝および全身性アンジオポエチン様3、肝性ビタミンD受容体発現、肥満におけるNAFLDとの関係
Relationship between hepatic and systemic angiopoietin-like 3, hepatic Vitamin D receptor expression and NAFLD in obesity.
PMID: 32510837 DOI: 10.1111/liv.14554.
抄録
非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、世界的に最も一般的な慢性肝疾患であり、心血管死亡の独立した危険因子である。アンジオポエチン様タンパク質（ANGPTL）は、ビタミンD受容体（VDR）を介した遺伝子転写の標的であり、この軸はNAFLDを促進する可能性がある。ANGPTL3はリポ蛋白質リパーゼを阻害する肝蛋白であり、実験的に不活性化することで肝ステアトーシスを減少させることが知られています。ANGPTL3のヒトNAFLDにおける関与についてはほとんど知られておらず、肝VDR/VD関連遺伝子との関係についてもデータがありません。本研究の目的は、ヒト肥満における肝ANGPTLとVDR/VD関連遺伝子の発現をNAFLDとの関連で検討することである。
BACKGROUND & AIMS: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease worldwide and an independent risk factor for cardiovascular mortality. Angiopoietin-like proteins (ANGPTLs) are targets for vitamin D receptor (VDR)-mediated gene transcription and this axis may promote NAFLD. ANGPTL3 is a hepatokine which inhibits lipoprotein lipase and its experimentally induced inactivation reduces hepatosteatosis. Little is known on ANGPTL3 in human NAFLD and no data exist on its relationship with hepatic VDR/VD-related genes. The aim of this research was to investigate hepatic ANGPTLs and VDR/VD-related gene expression in human obesity in relation to NAFLD.
方法:
NAFLD の有無にかかわらず，40 名の肥満被験者を対象に横断的な調査を行った．肝生検における肝内ANGPTL3、ANGPTL4、ANGPTL8、LPL、VDR、CYP27A1、CYP2R1 mRNAの発現をRT-PCRで評価し、VDRの発現は免疫組織化学で、循環ANGPTL3の発現はMilliplexアッセイで測定した。
METHODS: We conducted a cross-sectional investigation on forty obese subjects with/without NAFLD. We evaluated hepatic ANGPTL3, ANGPTL4, ANGPTL8, LPL, VDR, CYP27A1 and CYP2R1 mRNA expression in liver biopsies by RT-PCR; VDR expression was further investigated by immunohistochemistry; circulating ANGPTL3 was measured by Milliplex assay.
結果:
NAFLD患者は、非NAFLD患者と比較して、肝VDR、ANGPTL3、LPLの発現が有意に高かった。ANGPTL3は、ステアトーシスグレード、LPL、VDR、CYP27A1およびCYP2R1発現と相関していました。血漿中ANGPTL3濃度はNAFLD/NASHの臨床/組織学的マーカーおよび肝内ANGPTL3発現と正の相関を示した。多重交絡因子を調整した後、肝VDR発現の増加が肝ANGPTL3の主な決定因子であった。
RESULTS: Compared to non-NAFLD, NAFLD individuals had significantly higher hepatic VDR, ANGPTL3 and LPL expression. ANGPTL3 correlated with steatosis grade, LPL, VDR, CYP27A1 and CYP2R1 expression. Plasma ANGPTL3 concentrations were positively associated with clinical/histological markers of NAFLD/NASH and with hepatic ANGPTL3 expression. Greater hepatic VDR expression was the main determinant of hepatic ANGPTL3 after adjusting for multiple confounders.
結論:
肝ANGPTL3発現は、より大きなVDR発現、NAFLDの存在と重症度と相関し、NAFLDにおけるアップレギュレートされた肝VDRによるその調節の結果として、おそらく循環ANGPTL3の増加に変換されます。本研究は、ANGPTLs 介在性異所性脂肪蓄積と肥満における NAFLD 発達の潜在的なメカニズムへの新たな洞察を提供します。
CONCLUSIONS: Hepatic ANGPTL3 expression correlates with greater VDR expression, presence and severity of NAFLD and translates in increased circulating ANGPTL3, likely as a result of its modulation by up-regulated hepatic VDR in NAFLD. This study provides novel insights to potential mechanisms underlying ANGPTLs-mediated ectopic fat accumulation and NAFLD development in obesity.
© 2020 John Wiley & Sons A/S . Published by John Wiley & Sons Ltd.