化合物Aは、アンドロゲン受容体とグルココルチコイド受容体の両方のシグナル伝達経路を介して、尿路上皮の腫瘍形成を阻害します

Compound A inhibits urothelial tumorigenesis via both the androgen receptor and glucocorticoid receptor signaling pathways.

• Hiroki Ide
• Satoshi Inoue
• Taichi Mizushima
• Guiyang Jiang
• Yujiro Nagata
• Takuro Goto
• Eiji Kashiwagi
• Hiroshi Miyamoto

抄録

最近の前臨床試験では、アンドロゲン受容体（AR）の不活性化とグルココルチコイド受容体（GR）のトランス抑制の両方が、尿路上皮癌の抑制に関連していることが示唆されている。そこで、我々は、2-(4-アセトキシフェニル)-2-クロロ-N-メチルエチルアンモニウムクロリド（化合物A、以下CpdA）というユニークな化合物を用いて、GRリガンドと同様にARアンタゴニストとして機能することが可能な、尿路上皮発癌に対する効果を評価した。GR陽性の非腫瘍性尿路粘膜SVHUC細胞（SVHUC-AR）を用いたシステムでは、化学発がん物質である3-メチルコラントレン（MCA）による腫瘍化は、抗アンドロゲン剤であるヒドロキシフルタミドとグルココルチコイド剤であるプレドニゾンでも同様に阻害され、CpdAではより強力に阻害された。CpdAはまた、AR陰性MCA-SVHUC細胞の新生物形質転換を抑制したが、GRアンタゴニストであるRU486では抑制されなかった。MCA-SVHUC-AR細胞では、CpdAは発がん遺伝子の発現レベルを有意に低下させ、腫瘍抑制因子の発現レベルを誘導した。さらに、強力な発がん物質であるN-ブチル-N-(4-ヒドロキシブチル)ニトロサミンは、フルタミド処理マウス4匹(50%)、プレドニゾン処理マウス4匹(50%)、CpdA処理マウス2匹(25%)に対して、8匹の模擬マウスすべてに膀胱がんを誘導した(0.002)。最後に、CpdA は SVHUC 細胞において、AR のトランザベーションを低下させ、GR のトランザベーション（NF-κB のトランザベーションとその制御遺伝子の発現の抑制）を選択的に誘導するが、GR のトランザベーション（グルココルチコイド応答エレメントを介した転写とその標的の発現の活性化）は誘導しないことが明らかになった。以上の結果から、CpdAはARとGRの両方の経路を介して尿道腫瘍の発生を抑制することが示唆され、膀胱癌、特に経尿道的手術後の表在性疾患を有する患者さんに有効な膀胱癌の化学予防法の選択肢を提供できる可能性があります。

Recent preclinical evidence has indicated that both androgen receptor (AR) inactivation and glucocorticoid receptor (GR) transrepression are associated with suppression of urothelial carcinogenesis. We therefore assessed the effect of a unique compound, 2-(4-acetoxyphenyl)-2-chloro-N-methylethylammonium chloride (Compound A; CpdA), which could function as an AR antagonist as well as a GR ligand, on urothelial tumorigenesis. Using the system with GR-positive non-neoplastic urothelial SVHUC cells stably expressing AR (SVHUC-AR), neoplastic transformation induced by a chemical carcinogen 3-methylcholanthrene (MCA) was inhibited similarly by an anti-androgen hydroxyflutamide and a glucocorticoid prednisone, and more strongly by CpdA. CpdA also prevented the neoplastic transformation of AR-negative MCA-SVHUC cells, which was diminished by a GR antagonist RU486, but failed to prevent that of GR knockdown MCA-SVHUC cells. In MCA-SVHUC-AR cells, CpdA significantly reduced the expression levels of oncogenes () and induced those of tumor suppressors (). Additionally, a potent carcinogen N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine induced bladder cancer in all of 8 mock-treated mice versus 4 (50%) of flutamide-treated ( = 0.021), 4 (50%) of prednisone-treated ( = 0.021), or 2 (25%) of CpdA-treated ( = 0.002) animals. Finally, CpdA was found to reduce AR transactivation and selectively induce GR transrepression ( suppression of NF-κB transactivation and expression of its regulated genes), but not GR transactivation ( activation of glucocorticoid-response element-mediated transcription and expression of its targets) in SVHUC cells. These findings suggest that CpdA suppresses urothelial tumorigenesis via both the AR and GR pathways, which may consequently provide an effective option of chemoprevention for bladder cancer, especially in patients with superficial disease following transurethral surgery.

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