血球貪食細胞性リンパ性組織球症のマウスモデルでは、造血の動態は造血微小環境の障害によって障害されている

Dynamics of hematopoiesis is disrupted by impaired hematopoietic microenvironment in a mouse model of hemophagocytic lymphohistiocytosis.

• Isao Tsuboi
• Tomonori Harada
• Yoko Hirabayashi
• Shin Aizawa

抄録

血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は、生命を脅かす全身性の高炎症性疾患である。我々は最近、リポ多糖類（LPS）の反復投与により、老化促進マウス（SAMP1/TA-1）ではHLH様の特徴が誘導されるが、老化抵抗性対照マウス（SAMR1）では誘導されないことを発見した。本研究では、このマウスのHLHモデルにおける造血の動態を解析した。LPS を繰り返し投与すると、両系統とも骨髄（BM）中の骨髄前駆細胞（CFU-GM）と B リンパ球前駆細胞（CFU-preB）の数は、それぞれの投与後に急速に減少した。SAMP1/TA-1およびSAMR1のCFU-GMおよびSAMR1のCFU-preBの数は、それぞれの治療後7日目には治療前のレベルに戻っていた。しかし、SAMP1/TA-1のCFU-preB数の回復は限定的であった。両株ともに、ミエロポイエーシスの陽性調節因子（顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ-ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ-ＣＳＦ）、インターロイキン（ＩＬ）-６）をコードする遺伝子、およびＢリンパポイエーシスの陰性調節因子（腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）-α）をコードする遺伝子のＢＭ発現が増加していた。また、SAMP1/TA-1では、Bリンパ増殖の正の制御因子（間質細胞由来因子（SDF）-1、IL-7、幹細胞因子（SCF））をコードする遺伝子の発現が持続的に減少したが、SAMR1では減少しなかった。LPS 処理した SAMP1/TA-1 の間質細胞では p16 をコードする遺伝子の発現と β-ガラクトシダーゼ陽性細胞の割合が増加したが、LPS 処理した SAMR1 の間質細胞では増加しなかった。SAMP1/TA-1では、適切な造血を支える微小環境を構成する間質細胞にLPS処理による質的変化が誘導されており、この間質細胞の変化が造血のダイナミクスを阻害していると考えられた。このように、造血組織はHLHにおいて生命を脅かす損傷を受ける臓器の一つである。

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a life-threatening systemic hyperinflammatory disorder. We found recently that repeated lipopolysaccharide (LPS) treatment induces HLH-like features in senescence-accelerated mice (SAMP1/TA-1) but not in senescence-resistant control mice (SAMR1). In this study, we analyzed the dynamics of hematopoiesis in this mouse model of HLH. When treated repeatedly with LPS, the numbers of myeloid progenitor cells (CFU-GM) and B-lymphoid progenitor cells (CFU-preB) in the bone marrow (BM) rapidly decreased after each treatment in both strains. The number of CFU-GM in SAMP1/TA-1 and SAMR1, and of CFU-preB in SAMR1, returned to pretreatment levels by 7 days after each treatment. However, the recovery in the number of CFU-preB in SAMP1/TA-1 was limited. In both strains, the BM expression of genes encoding positive regulators of myelopoiesis (granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), and interleukin (IL)-6), and negative regulators of B lymphopoiesis (tumor necrosis factor (TNF)-α) was increased. The expression of genes encoding positive regulators of B lymphopoiesis (stromal-cell derived factor (SDF)-1, IL-7, and stem cell factor (SCF)) was persistently decreased in SAMP1/TA-1 but not in SAMR1. Expression of the gene encoding p16 and the proportion of β-galactosidase-positive cells were increased in cultured stromal cells obtained from LPS-treated SAMP1/TA-1 but not in those from LPS-treated SAMR1. LPS treatment induced qualitative changes in stromal cells, which comprise the microenvironment supporting appropriate hematopoiesis, in SAMP1/TA-1; these stromal cell changes are inferred to disrupt the dynamics of hematopoiesis. Thus, hematopoietic tissue is one of the organs that suffer life-threatening damage in HLH.