フラグメントベースのスクリーニングによる初のMycobacterium tuberculosis MabA（FabG1）阻害剤の発見

Discovery of the first Mycobacterium tuberculosis MabA (FabG1) inhibitors through a fragment-based screening.

• Léo Faïon
• Kamel Djaout
• Rosangela Frita
• Catalin Pintiala
• Francois-Xavier Cantrelle
• Martin Moune
• Alexandre Vandeputte
• Kevin Bourbiaux
• Catherine Piveteau
• Adrien Herledan
• Alexandre Biela
• Florence Leroux
• Laurent Kremer
• Mickael Blaise
• Abdalkarim Tanina
• René Wintjens
• Xavier Hanoulle
• Benoit Déprez
• Nicolas Willand
• Alain R Baulard
• Marion Flipo

抄録

結核の病原体である結核菌（M.tb）は、世界的に単一感染症による死亡原因の第一位であり続けている。薬剤耐性のM.tb株の出現は、新たな標的に作用する薬剤の必要性を強調している。ミコール酸は、マイコバクテリアの細胞壁の構造と透過性に重要な役割を果たす非常に長い鎖状の脂肪酸である。その生合成には、2つの脂肪酸合成酵素（FAS）システムが関与しています。FAS-IIサイクルの4つの酵素（MabA、HadAB/BC、InhA、KasA/B）のうち、MabA（FabG1）だけがまだ特異的な阻害剤が報告されていない。新しいLC-MS/MSベースの酵素アッセイの開発により、1280個のフラグメントライブラリーのスクリーニングが可能となり、MabA活性を阻害する最初の低分子の発見につながった。アントラニル酸シリーズからのフラグメントは、より強力な阻害剤に最適化され、MabAへの結合は、Fリガンド観察NMR実験によって確認された。

Mycobacterium tuberculosis (M.tb), the etiologic agent of tuberculosis, remains the leading cause of death from a single infectious agent worldwide. The emergence of drug-resistant M.tb strains stresses the need for drugs acting on new targets. Mycolic acids are very long chain fatty acids playing an essential role in the architecture and permeability of the mycobacterial cell wall. Their biosynthesis involves two fatty acid synthase (FAS) systems. Among the four enzymes (MabA, HadAB/BC, InhA and KasA/B) of the FAS-II cycle, MabA (FabG1) remains the only one for which specific inhibitors have not been reported yet. The development of a new LC-MS/MS based enzymatic assay allowed the screening of a 1280 fragment-library and led to the discovery of the first small molecules that inhibit MabA activity. A fragment from the anthranilic acid series was optimized into more potent inhibitors and their binding to MabA was confirmed by F ligand-observed NMR experiments.

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