テルビナフィン塩酸塩と尿素の共同投与とin situ膜形成システムを用いた爪のターゲッティング治療

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Int J Pharm.2020 Jul;585:119497. S0378-5173(20)30481-6. doi: 10.1016/j.ijpharm.2020.119497.Epub 2020-06-03.

テルビナフィン塩酸塩と尿素の共同投与とin situ膜形成システムを用いた爪のターゲッティング治療

Co-delivery of terbinafine hydrochloride and urea with an in situ film-forming system for nail targeting treatment.

Fengdie Yang
Xiuming Yu
Weiyan Shao
Penghao Guo
Sisi Cao
Meng Wang
Yixuan Wang
Chuanbin Wu
Yuehong Xu

PMID: 32504773 DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119497.

抄録

爪真菌症は、患者に身体的・心理社会的な不快感を与える真菌感染症からなる慢性爪疾患である。しかし、高度に角化した爪板のバリア性や、従来の製剤が爪に定着するまでの時間が短いことから、その治療は依然として困難な状況にある。本研究では、塩酸テルビナフィン（TBH）と尿素を共投与するEudragit® RLPOをベースとしたin situ成膜システム（IFFS）、すなわちTBH-尿素-RLPO IFFSを開発し、爪のバリアーを克服し、滞留時間を延長し、効率的に爪真菌症を治療することを目的としています。その結果，IFFS製剤は薄い膜を形成し，その場で塗布すると良好な外観と密着性を示すことが確認された．薄膜中のTBHと尿素の物理状態を偏光顕微鏡と粉末X線回折で評価した。TBHと尿素はいずれもRLPO膜中で非晶質混和性の成分であった。TBH-尿素-RLPO IFFSからのTBHの放出は、Korsmeyer-Pappasモデルに適合し、72hにおける累積放出は、市販の製剤（Lamisil Pedisan® once）からの放出よりも有意に高かった。TBH-urea-RLPO IFFSからのTBHの牛蹄膜へのin vitro透過性を、TBH単独を含むフィルム（TBH-RLPO）および市販の製剤と比較して評価した。TBH-尿素-RLPO IFFSでは、TBHの保持量および累積透過量が有意に増加した（170.80±44.63μg/cmvs 75.49±21.50μg/cmvs 60.25±27.38μg/cm; 61.81±16.09μg/cmvs 21．80±11.56μg/cmvs 7.91±1.03μg/cm、それぞれ)と、異なる製剤で処理した膜をSEMおよびFTIRで観察し、尿素の牛蹄ケラチンに対する変性作用を同定した。また，ミュラー・ヒントン寒天で白癬菌，カニス菌，フザリウム菌，アスペルギルス・フミガタス菌を培養し，in vitro抗真菌試験を行ったところ，TBH-尿素-RLPO IFFSはTBH抗真菌活性を増強することが明らかになった。以上の結果から，TBH-urea-RLPO IFFSは，爪真菌症をターゲットとした治療法として効率的で有望なアプローチであることが示唆された。

Onychomycosis is a chronic nail disorder consisting of a fungal infection that causes physical and psychosocial discomfort to patients. However, its treatment remains challenging owing to the barrier of the highly keratinized nail plate and the short time that conventional formulations reside on nails. In this work, we developed an in situ film-forming system(IFFS) based on Eudragit® RLPO to co-deliver terbinafine hydrochloride (TBH) and urea, i.e., TBH-urea-RLPO IFFS, with the aim of overcoming the nail barrier, prolonging the residence time, and efficiently treating onychomycosis. The IFFS formulation formed a thin film with good appearance and adhesion upon application in situ. The physical states of TBH and urea in the film were evaluated with polarization microscopy and powder X-ray diffraction. TBH and urea were both amorphousmiscible components within the RLPO film. TBH release from TBH-urea-RLPO IFFS fitted to the Korsmeyer-Pappas model, and the cumulative release at 72 h was significantly higher than that from commercial preparations (Lamisil Pedisan® once). In vitro permeation of TBH from TBH-urea-RLPO IFFS through bovine hoof membranes was evaluated in comparison with the film containing TBH alone (TBH-RLPO) and commercial preparations. The retention and cumulative permeated amount of TBH were significantly enhanced for the TBH-urea-RLPO IFFS (170.80 ± 44.63 μg/cmvs 75.49 ± 21.50 μg/cmvs 60.25 ± 27.38 μg/cm; 61.81 ± 16.09 μg/cmvs 21.80 ± 11.56 μg/cmvs 7.91 ± 1.03 μg/cm, respectively), and the membranes treated with different formulations were observed with SEM and FTIR to identify the denaturing effect of urea on bovine hoof keratin. In vitro antifungal tests against Trichophyton rubrum,Microsporum canis, Fusarium, and Aspergillus fumigatus were cultured on Muller-Hinton agar; the findings indicated that TBH-urea-RLPO IFFS enhanced TBH antifungal activity. Overall, the results support that TBH-urea-RLPO IFFS is an efficient and promising approach for onychomycosis targeting treatment.