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グランザイムBはE-カドヘリンとFLG切断を介してオキサゾロン誘発性皮膚炎症のバリア機能障害に寄与している
Granzyme B Contributes to Barrier Dysfunction in Oxazolone-Induced Skin Inflammation through E-Cadherin and FLG Cleavage.
PMID: 32504614 DOI: 10.1016/j.jid.2020.05.095.
抄録
アトピー性皮膚炎（AD）は最も一般的な炎症性皮膚疾患である。皮膚バリア機能障害は、アレルゲンの感作や全身性アレルギー反応を促進するため、ADにおいて重要な役割を果たしている。長い間、プロアポトーシスプロテアーゼとみなされ、新興の研究は、細胞外マトリックス、細胞接着タンパク質、および基底膜タンパク質のタンパク質分解切断を含む細胞外の役割を持つようにグランザイムB（GzmB）を示しています。GzmBは正常な皮膚ではほとんど発現していないが、ADでは上昇し、重症度やそう痒症と正の相関があることがわかった。我々は、GzmBが細胞外タンパク質の切断を介してADに寄与しているのではないかと仮説を立てた。その結果、GzmBマウスでは炎症、表皮厚さ、病変形成が有意に減少した。また、低分子GzmB阻害剤の局所投与により、ビヒクル処理したコントロールと比較して、疾患の重症度が低下した。メカニズム的には、GzmBはE-カドヘリンとFLGの切断を介して上皮バリア機能を障害した。GzmBのタンパク質分解活性は表皮バリア機能の低下に寄与しており、ADの有効な治療標的となっている。
Atopic dermatitis (AD) is the most common inflammatory skin condition. Skin barrier dysfunction is of major importance in AD because it facilitates allergen sensitization and systemic allergic responses. Long regarded as a pro-apoptotic protease, emerging studies indicate granzyme B (GzmB) to have extracellular roles involving the proteolytic cleavage of extracellular matrix, cell adhesion proteins, and basement membrane proteins. Minimally expressed in normal skin, GzmB is elevated in AD and is positively correlated with disease severity and pruritus. We hypothesized that GzmB contributes to AD through extracellular protein cleavage. A causative role for GzmB was assessed in an oxazolone-induced murine model of dermatitis, comparing GzmB mice with wild-type mice, showing significant reductions in inflammation, epidermal thickness, and lesion formation in GzmB mice. Topical administration of a small-molecule GzmB inhibitor reduced disease severity compared with vehicle-treated controls. Mechanistically, GzmB impaired epithelial barrier function through E-cadherin and FLG cleavage. GzmB proteolytic activity contributes to impaired epidermal barrier function and represents a valid therapeutic target for AD.
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