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視床下部発生の分子設計
Molecular design of hypothalamus development.
PMID: 32499648 PMCID: PMC7292733. DOI: 10.1038/s41586-020-2266-0.
抄録
視床下部には、脊椎動物の最も基本的な生理的欲求を制御する特殊な神経内分泌系が豊富に存在している。それにもかかわらず、視床下部の発生の時間的・空間的スケールに沿って、神経細胞とグリアの多様性の分子的決定要因を統合した発生の青写真はまだ見つかっていない。ここでは、マウス外胚葉由来51,199個の単細胞RNAシーケンス、遺伝子制御ネットワーク（GRN）スクリーニング、ゲノムワイド関連研究に基づく疾患表現型の解析、および遺伝子系統の再構成を組み合わせて、9個のグリアと33個のニューロンのサブタイプが、異なるGRNの制御下で妊娠中期までに生成されていることを示す。神経伝達物質、神経ペプチド、転写因子から生じるコンビナトリアル分子コードは、視床下部ニューロンの分類学的階層を解読するために最低限必要なものである。γ-アミノ酪酸（GABA）ニューロンとドーパミンニューロンの分化は、グルタミン酸ニューロンではなく、準安定な中間状態に依存しており、GABA前駆細胞のプールがドーパミン細胞を生じさせる。視床下部の背側（皮質）パターニングに一般的に関与しているケモトロピックな増殖と誘導の手がかりが予想外に豊富であることを発見した。特に、SLIT-ROBOシグナルの欠損は、脳室周囲ドーパミンニューロンの産生と位置決めの両方に障害を与えた。以上のことから、視床下部の発生アーキテクチャを形成する分子原理を明らかにし、神経細胞の不均一性がどのようにしてマルチモーダルな神経ユニットに変換され、生涯を通じて実質的に無限の適応能力を提供するかを明らかにした。
A wealth of specialized neuroendocrine command systems intercalated within the hypothalamus control the most fundamental physiological needs in vertebrates. Nevertheless, we lack a developmental blueprint that integrates the molecular determinants of neuronal and glial diversity along temporal and spatial scales of hypothalamus development. Here we combine single-cell RNA sequencing of 51,199 mouse cells of ectodermal origin, gene regulatory network (GRN) screens in conjunction with genome-wide association study-based disease phenotyping, and genetic lineage reconstruction to show that nine glial and thirty-three neuronal subtypes are generated by mid-gestation under the control of distinct GRNs. Combinatorial molecular codes that arise from neurotransmitters, neuropeptides and transcription factors are minimally required to decode the taxonomical hierarchy of hypothalamic neurons. The differentiation of γ-aminobutyric acid (GABA) and dopamine neurons, but not glutamate neurons, relies on quasi-stable intermediate states, with a pool of GABA progenitors giving rise to dopamine cells. We found an unexpected abundance of chemotropic proliferation and guidance cues that are commonly implicated in dorsal (cortical) patterning in the hypothalamus. In particular, loss of SLIT-ROBO signalling impaired both the production and positioning of periventricular dopamine neurons. Overall, we identify molecular principles that shape the developmental architecture of the hypothalamus and show how neuronal heterogeneity is transformed into a multimodal neural unit to provide virtually infinite adaptive potential throughout life.