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フマル酸ジメチルは、ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome pathwayを介して糖尿病関連血管合併症を改善する
Dimethyl fumarate ameliorates diabetes-associated vascular complications through ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome pathway.
PMID: 32497629 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117887.
抄録
血管合併症は糖尿病患者の罹患率と死亡率の主要な原因である。本研究では、ストレプトゾトシン（STZ）の糖尿病関連血管合併症に対するフマル酸ジメチル（DMF）の影響を検討し、ROS-TXNIP-NLRP3炎症酵素経路を調節する可能性を探ることを目的とした。糖尿病誘導の2週間後（50mg/kgのSTZの単回注射、i.p.）に、糖尿病ラットにDMF（25mg/kg/日）またはそのビヒクルをさらに8週間投与した。年齢をマッチさせた正常ラットとDMF投与の非糖尿病ラットを対照とした。DMF投与は糖尿病性血糖値に軽度の改善効果を示した。DMFは糖尿病ラットの血清TGとAGEを減少させ、血清HDL-C濃度を増加させた。さらに、DMFは大動脈の活性酸素とMDAレベルを有意に減少させ、STZラットでは大動脈のGSH、SOD、Nrf2を正常に近いレベルに回復させました。糖尿病ラットのTXNIP、NLRP3、NF-κB p65の大動脈mRNAレベルはDMF投与により有意に低下した。また、TXNIPの血清および大動脈蛋白質レベル、IL-1β、iNOS、NLRP3およびTGF-β1の大動脈内含有量は、DMF投与していない糖尿病ラットと比較して有意に低かった。さらに、糖尿病性大動脈におけるTNF-αおよびカスパーゼ-3の発現はDMF投与により大幅に減少した。DMFは糖尿病性大動脈におけるeNOSのmRNAおよび蛋白質レベルを増加させ、バイオアベイラビリティーNOを増加させた。機能的には、DMFは糖尿病性大動脈のKClとフェニルフリンに対する収縮反応を減衰させ、アセチルコリンに対する弛緩反応を増加させた。DMFはまた、大動脈中膜媒体中の糖尿病誘発性線維組織増殖を緩和した。以上の結果から、DMFはROS-TXNIP-NLRP3の炎症抑制を介して糖尿病性大動脈の血管保護に影響を与えていることが明らかになった。
Vascular complications are a leading cause of morbidity and mortality among diabetic patients. This work aimed to investigate possible influences of dimethyl fumarate (DMF) on streptozotocin (STZ) diabetes-associated vascular complications in rats, exploring its potential to modulate ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome pathway. Two weeks after induction of diabetes (via a single injection of 50 mg/kg STZ, i.p.), diabetic rats were administered either DMF (25 mg/kg/day) or its vehicle for further eight weeks. Age-matched normal and DMF-administered non-diabetic rats served as controls. DMF treatment elicited a mild ameliorative effect on diabetic glycemia. DMF reduced serum TG and AGE levels and enhanced serum HDL-C concentrations in diabetic rats. Moreover, DMF significantly diminished aortic levels of ROS and MDA and restored aortic GSH, SOD and Nrf2 to near-normal levels in STZ rats. Aortic mRNA levels of TXNIP, NLRP3 and NF-κB p65 in diabetic rats were significantly reduced by DMF treatment. Serum and aortic protein levels of TXNIP and aortic contents of IL-1β, iNOS, NLRP3 and TGF-β1 were significantly lower in DMF-diabetic animals than non-treated diabetic rats. Furthermore, protein expression of TNF-α and caspase-3 in diabetic aortas was greatly attenuated by DMF administration. DMF enhanced eNOS mRNA and protein levels and increased bioavailable NO in diabetic aortas. Functionally, DMF attenuated contractile responses of diabetic aortic rings to KCl and phenylephrine and enhanced their relaxant responses to acetylcholine. DMF also mitigated diabetes-induced fibrous tissue proliferation in aortic tunica media. Collectively, these findings demonstrate that DMF offered vasculoprotective influences on diabetic aortas via attenuation of ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome pathway.
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