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ヒトのBDNF/TrkB変異体は海馬のシナプス形成を阻害し、神経行動異常と関連している
Human BDNF/TrkB variants impair hippocampal synaptogenesis and associate with neurobehavioural abnormalities.
PMID: 32493978 PMCID: PMC7270116. DOI: 10.1038/s41598-020-65531-x.
抄録
脳由来神経栄養因子（BDNF）は、その高親和性受容体であるトロポミオシン受容体キナーゼB（TrkB）を介してシグナルを送り、神経細胞の発達、シナプス形成、可塑性を制御しています。げっ歯類では、BdnfとTrkBの遺伝子破壊が体重増加や神経行動表現型の変化を引き起こすことが知られています。ここで、我々は、重度の小児期から発症する肥満の人の大規模なコホートで同定されたBDNFのデノボミスセンスバリアントとTrkBの7つのまれなバリアントを機能的に特徴付けた。細胞内では、E183KのBDNFバリアントは成熟ペプチドの処理と分泌に障害をもたらしました。キナーゼドメインにおける複数のバリアントと TrkB の細胞外ドメインにおける 1 つのバリアントは、複数のシグナル伝達経路を介した機能の喪失、神経突起の伸長障害、海馬ニューロンにおけるグルタミン酸シナプト形成の支配的な阻害をもたらした。BDNF/TrkBバリアントのキャリアは、学習障害、記憶障害、多動性、ステレオタイプの、時には不適応な行動を示した。結論として、海馬のシナプス形成を損なうヒトの機能喪失BDNF/TrkBバリアントは、神経行動障害のスペクトルに寄与している可能性がある。
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) signals through its high affinity receptor Tropomyosin receptor kinase-B (TrkB) to regulate neuronal development, synapse formation and plasticity. In rodents, genetic disruption of Bdnf and TrkB leads to weight gain and a spectrum of neurobehavioural phenotypes. Here, we functionally characterised a de novo missense variant in BDNF and seven rare variants in TrkB identified in a large cohort of people with severe, childhood-onset obesity. In cells, the E183K BDNF variant resulted in impaired processing and secretion of the mature peptide. Multiple variants in the kinase domain and one variant in the extracellular domain of TrkB led to a loss of function through multiple signalling pathways, impaired neurite outgrowth and dominantly inhibited glutamatergic synaptogenesis in hippocampal neurons. BDNF/TrkB variant carriers exhibited learning difficulties, impaired memory, hyperactivity, stereotyped and sometimes, maladaptive behaviours. In conclusion, human loss of function BDNF/TrkB variants that impair hippocampal synaptogenesis may contribute to a spectrum of neurobehavioural disorders.