細胞内DNAセンサーcGASおよびIFI16は、ヒト微小グリア細胞においてHSV-1に対する有効な抗ウイルス免疫応答を媒介しない

The intracellular DNA sensors cGAS and IFI16 do not mediate effective antiviral immune responses to HSV-1 in human microglial cells.

• Austin M Jeffries
• Nitika
• Andrew W Truman
• Ian Marriott

抄録

グリアは中枢神経系（CNS）内の免疫サーベイランスにおいて重要な役割を果たしており、複数のパターン認識受容体（PRR）ファミリーのメンバーを介して、広範囲の病原体関連分子パターン（PAMPS）を認識することができます。これらのうち、グリア細胞による細胞質/核内RNAおよびDNAセンサーの発現は、細胞内核酸と相互作用する能力がウイルス性病原体の検出に重要な役割を果たしていることを示唆しているため、特に注目されています。最近発見されたDNAセンサーであるcyclic GMP-AMP synthase（cGAS）とinterferon gamma-inducible protein 16（IFI16）は、ヒト末梢細胞において単純ヘルペスウイルス-1（HSV-1）などのDNA病原体の認識に重要であることが報告されており、我々は最近、ヒトグリアがcGASとその下流のアダプター分子刺激因子であるインターフェロン遺伝子（STING）を発現していることを明らかにした。本研究では、ヒトミクログリア細胞がcGASを機能的に発現し、IFI16の強固な構成的発現を示すことを明らかにした。cGASは、ヒト微小グリア細胞が細胞内DNAに反応してIRF3を活性化し、IFN-βを産生する際に重要な役割を果たしているが、IFI16はそのような反応には必要とされていない。驚くべきことに、これらのセンサーはいずれもミクログリアにおけるHSV-1に対する効果的な抗ウイルス反応を媒介しておらず、これは少なくとも部分的にはcGASおよび/またはIFI16発現のウイルス抑制によるものであると考えられます。このように、この能力はグリア細胞における重要なHSV免疫回避戦略を表している可能性があり、このような抑制を緩和するアプローチは、HSV-1に関連した神経病理学を制限するための新しい戦略を表している可能性があります。

Glia play a key role in immunosurveillance within the central nervous system (CNS) and can recognize a wide range of pathogen-associated molecular patterns (PAMPS) via members of multiple pattern recognition receptor (PRR) families. Of these, the expression of cytosolic/nuclear RNA and DNA sensors by glial cells is of particular interest as their ability to interact with intracellular nucleic acids suggests a critical role in the detection of viral pathogens. The recently discovered DNA sensors cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) and interferon gamma-inducible protein 16 (IFI16) have been reported to be important for the recognition of DNA pathogens such as herpes simplex virus-1 (HSV-1) in peripheral human cell types, and we have recently demonstrated that human glia express cGAS and its downstream adaptor molecule stimulator of interferon genes (STING). Here, we have demonstrated that human microglial cells functionally express cGAS and exhibit robust constitutive IFI16 expression. While cGAS serves as a significant component in IRF3 activation and IFN-β production by human microglial cells in response to foreign intracellular DNA, IFI16 is not required for such responses. Surprisingly, neither of these sensors mediate effective antiviral responses to HSV-1 in microglia, and this may be due, at least in part, to viral suppression of cGAS and/or IFI16 expression. As such, this ability may represent an important HSV immune evasion strategy in glial cells, and approaches that mitigate such suppression might represent a novel strategy to limit HSV-1-associated neuropathology.