オピオイドペプチド研究の5十年。現在の知識と未回答の疑問

Five Decades of Research on Opioid Peptides: Current Knowledge and Unanswered Questions.

• Lloyd D Fricker
• Elyssa B Margolis
• Ivone Gomes
• Lakshmi A Devi

抄録

1970年代半ば、アヘンと同じ受容体を活性化する内因性物質を同定するための激しい競争の結果、最初の内因性オピオイドペプチドが同定されました。それ以来、オピオイド受容体活性を有する20種類以上のペプチドが発見されているが、これらはすべて、プロホルモン変換酵素とカルボキシペプチダーゼEによる連続的なタンパク質分解処理によって、3つの前駆体であるプロエンケファリン、プロディノルフィン、およびプロオピオメラノコルチンから生成されたものである。プロエンケファリンおよびプロディノルフィンに由来するペプチドは、脳内に広く分布しており、3つの前駆体すべてをコードするmRNAは、いくつかの末梢組織で高度に発現しています。特定の行動および脳回路におけるオピオイドペプチドの機能を探索するために、様々なアプローチが使用されてきた。これらの方法には、ペプチドをex vivo（すなわち、切除した組織への）またはin vivo（動物への）で直接投与する方法、内因性ペプチド活性を推測するためにオピオイド受容体のアンタゴニストを使用する方法、およびオピオイドペプチド前駆体の遺伝子ノックアウトが含まれる。これらの研究をまとめると、内因性オピオイドの機能の現在の理解に、特に異なるアプローチを用いて同様の結果が得られた場合の理解が加わることになる。我々は、オピオイドペプチドの同定の歴史を簡単にレビューし、主要な知見を強調し、広く受け入れられているが最近のデータでは支持されていないいくつかの神話に対処し、未回答の質問と研究のための将来の方向性について議論する。SIGNIFICANCE STATEMENT。アヘンや合成薬物によるオピオイド受容体の活性化は、鎮痛や呼吸抑制などの中枢および末梢の生物学的効果をもたらすが、これらは内因性オピオイドペプチドの主要な機能ではないかもしれない。むしろ、オピオイドペプチドは報酬経路を含む様々なシステムにおいて複雑で重複した役割を果たしており、個々のペプチドの役割の解明が研究の重要な方向性となっています。

In the mid-1970s, an intense race to identify endogenous substances that activated the same receptors as opiates resulted in the identification of the first endogenous opioid peptides. Since then, >20 peptides with opioid receptor activity have been discovered, all of which are generated from three precursors, proenkephalin, prodynorphin, and proopiomelanocortin, by sequential proteolytic processing by prohormone convertases and carboxypeptidase E. Each of these peptides binds to all three of the opioid receptor types (, , or ), albeit with differing affinities. Peptides derived from proenkephalin and prodynorphin are broadly distributed in the brain, and mRNA encoding all three precursors are highly expressed in some peripheral tissues. Various approaches have been used to explore the functions of the opioid peptides in specific behaviors and brain circuits. These methods include directly administering the peptides ex vivo (i.e., to excised tissue) or in vivo (in animals), using antagonists of opioid receptors to infer endogenous peptide activity, and genetic knockout of opioid peptide precursors. Collectively, these studies add to our current understanding of the function of endogenous opioids, especially when similar results are found using different approaches. We briefly review the history of identification of opioid peptides, highlight the major findings, address several myths that are widely accepted but not supported by recent data, and discuss unanswered questions and future directions for research. SIGNIFICANCE STATEMENT: Activation of the opioid receptors by opiates and synthetic drugs leads to central and peripheral biological effects, including analgesia and respiratory depression, but these may not be the primary functions of the endogenous opioid peptides. Instead, the opioid peptides play complex and overlapping roles in a variety of systems, including reward pathways, and an important direction for research is the delineation of the role of individual peptides.

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