酵母を用いたスクリーニングにより、ニーマンピック病タイプCで影響を受ける細胞経路が明らかになった

Unbiased yeast screens identify cellular pathways affected in Niemann-Pick disease type C.

• Alexandria Colaco
• María E Fernández-Suárez
• Dawn Shepherd
• Lihi Gal
• Chen Bibi
• Silvia Chuartzman
• Alan Diot
• Karl Morten
• Emily Eden
• Forbes D Porter
• Joanna Poulton
• Nick Platt
• Maya Schuldiner
• Frances M Platt

抄録

ニーマン・ピック病C型（NPC）は、「または」遺伝子の変異によって引き起こされる稀なリソソソーム貯蔵疾患である。この遺伝子の変異は臨床例の大半（95％）を占めていますが、NPC1の機能については未だ不明な点が多くあります。NPC1の生物学をさらに深く理解するために、我々はヒトNPC1タンパク質とその酵母のオルソログであるニーマンピックC関連タンパク質1（Ncr1）との相同性を利用した。この突然変異体を酵母で再現し、NPC1の病理に関与していると考えられる代償的な経路や冗長な経路、さらには欠損した酵母では局在がずれたタンパク質を同定するためのスクリーニングを行った。また、酵母Ncr1オルソログの結合パートナーを同定した。これらのスクリーニングにより、NPCの病態に関与していると考えられるいくつかのプロセスや経路が同定された。その中には、ミトコンドリア機能、細胞骨格構造、金属イオンのホメオスタシス、脂質輸送、カルシウムシグナル伝達、栄養感知などの変化が含まれていた。の変異を持つ患者細胞でミトコンドリアおよび細胞骨格の異常を検証し、NPC疾患における機能不全を確認した。

Niemann-Pick disease type C (NPC) is a rare lysosomal storage disease caused by mutations in either the or genes. Mutations in the gene lead to the majority of clinical cases (95%); however, the function of NPC1 remains unknown. To gain further insights into the biology of NPC1, we took advantage of the homology between the human NPC1 protein and its yeast orthologue, Niemann-Pick C-related protein 1 (Ncr1). We recreated the mutant in yeast and performed screens to identify compensatory or redundant pathways that may be involved in NPC pathology, as well as proteins that were mislocalized in -deficient yeast. We also identified binding partners of the yeast Ncr1 orthologue. These screens identified several processes and pathways that may contribute to NPC pathogenesis. These included alterations in mitochondrial function, cytoskeleton organization, metal ion homeostasis, lipid trafficking, calcium signalling, and nutrient sensing. The mitochondrial and cytoskeletal abnormalities were validated in patient cells carrying mutations in , confirming their dysfunction in NPC disease.

© 2020 Colaco et al.