三叉神経血管系における制御神経ペプチドとしてのオキシトシン。オキシトシンとオキシトシン受容体の局在、発現、機能

Oxytocin as a regulatory neuropeptide in the trigeminovascular system: Localization, expression and function of oxytocin and oxytocin receptors.

• Karin Warfvinge
• Diana N Krause
• Aida Maddahi
• Anne-Sofie Grell
• Jacob Ca Edvinsson
• Kristian A Haanes
• Lars Edvinsson

抄録

背景:

最近の臨床所見では、オキシトシンが片頭痛の新規治療薬になる可能性が示唆されている。しかし、この神経ペプチド/ホルモンとその受容体の三叉神経血管経路における役割については、ほとんど知られていない。ここでは、ラット三叉神経節および末梢（硬膜動脈および頭蓋動脈）と中枢（三叉神経核尾状核）求心性神経の標的におけるオキシトシンおよびオキシトシン受容体の発現、局在、および機能を決定する。

BACKGROUND: Recent clinical findings suggest that oxytocin could be a novel treatment for migraine. However, little is known about the role of this neuropeptide/hormone and its receptor in the trigeminovascular pathway. Here we determine expression, localization, and function of oxytocin and oxytocin receptors in rat trigeminal ganglia and targets of peripheral (dura mater and cranial arteries) and central (trigeminal nucleus caudalis) afferents.

方法:

方法は、免疫組織化学、メッセンジャーRNA測定、定量PCR、カルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出、および動脈セグメントのミオグラフィーを含む。

METHODS: The methods include immunohistochemistry, messenger RNA measurements, quantitative PCR, release of calcitonin gene-related peptide and myography of arterial segments.

結果:

ラット三叉神経節でオキシトシン受容体mRNAが発現し、受容体タンパク質はA∂感覚線維に特徴的な多数の小～中型の神経細胞と太い軸索に局在していた。二重免疫組織染色では、オキシトシン受容体とカルシトニン遺伝子関連ペプチドの両方を発現している神経細胞はごく少数であった。一方、二重免疫染色では、カルシトニン遺伝子関連ペプチドの受容体成分である受容体活性修飾タンパク質1とオキシトシン受容体の発現が、小細胞では23％、中細胞では47％に認められた。オキシトシン免疫蛍光は三叉神経節衛星グリア細胞でのみ観察された。三叉神経節ではオキシトシンmRNAは検出限界以下であった。三叉神経節の尾状核ではオキシトシンとその受容体の両方のmRNAが発現していた。Kは、単離された三叉神経節または硬膜のいずれかからカルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出を誘発し、それはオキシトシン（10μM）によって有意な影響を受けなかった。オキシトシンは頭蓋動脈を直接収縮させた(pEC〜7)が、これらの効果はバソプレシンVアンタゴニストSR49059によって抑制された。

RESULTS: Oxytocin receptor mRNA was expressed in rat trigeminal ganglia and the receptor protein was localized in numerous small to medium-sized neurons and thick axons characteristic of A∂ sensory fibers. Double immunohistochemistry revealed only a small number of neurons expressing both oxytocin receptors and calcitonin gene-related peptide. In contrast, double immunostaining showed expression of the calcitonin gene-related peptide receptor component receptor activity-modifying protein 1 and oxytocin receptors in 23% of the small cells and in 47% of the medium-sized cells. Oxytocin immunofluorescence was observed only in trigeminal ganglia satellite glial cells. Oxytocin mRNA was below detection limit in the trigeminal ganglia. The trigeminal nucleus caudalis expressed mRNA for both oxytocin and its receptor. K-evoked calcitonin gene-related peptide release from either isolated trigeminal ganglia or dura mater and it was not significantly affected by oxytocin (10 µM). Oxytocin directly constricted cranial arteries (pEC ∼ 7); however, these effects were inhibited by the vasopressin V antagonist SR49059.

結論:

オキシトシン受容体はラット三叉神経血管系全体、特に三叉神経節A∂ニューロンと線維に広範囲に発現しているが、硬膜動脈と頭蓋動脈では機能的なオキシトシン受容体は示されなかった。したがって、循環オキシトシンは三叉神経節のオキシトシン受容体に作用して侵害受容に影響を与える可能性がある。これらの作用は、片頭痛におけるホルモンの影響を説明するのに役立ち、新しい治療法を提供する可能性がある。

CONCLUSION: Oxytocin receptors are extensively expressed throughout the rat trigeminovascular system and in particular in trigeminal ganglia A∂ neurons and fibers, but no functional oxytocin receptors were demonstrated in the dura and cranial arteries. Thus, circulating oxytocin may act on oxytocin receptors in the trigeminal ganglia to affect nociception transmission. These effects may help explain hormonal influences in migraine and offer a novel way for treatment.