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シクロオキシゲナーゼ-2、15-リポキシゲナーゼ、腫瘍関連炭酸脱水酵素を同時に標的とした1,2,3-トリアゾールの抗がん剤としての可能性の拡大
Expanding the anticancer potential of 1,2,3-triazoles via simultaneously targeting Cyclooxygenase-2, 15-lipoxygenase and tumor-associated carbonic anhydrases.
PMID: 32485532 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112439.
抄録
癌は、相互に関連したシグナル伝達経路や分子標的の多様性が関与する多因子疾患である。そのため、マルチターゲットデザイン戦略を採用して、1,2,3-トリアゾール類とファルマコフォリック抗がん剤をハイブリダイズし、COX-2、15-リポキシゲナーゼおよび腫瘍関連炭酸脱水酵素のファーストインクラスの同時阻害剤を開発した。その結果、化合物５ａ、５ｄ、８ｂおよび８ｃは、ＣＯＸ-２および１５-ＬＯＸ酵素の強力な阻害剤であることが明らかになった。COX-2阻害活性は、2つの癌細胞株におけるCOX-2生成物の代謝物である6-ケトPGF1αの蓄積を阻害することによって、さらに実証された。スルホンアミド誘導体5d及び8cは、それぞれ腫瘍関連hCA XIIアイソフォームのナノモル及びサブマイクロモルの有効な阻害剤であった。肺がん（A549）、肝臓がん（HepG2）および乳がん（MCF7）細胞株を対象としたインビトロ抗増殖アッセイでは、強力から中等度の阻害活性が観察された（IC 2.37-28.5μM）が、WI-38細胞では高い安全性が得られた。また、CA IX/XIIを発現する腫瘍細胞株に対する活性が増加したことから、CA阻害による細胞毒性の優位性が認められた。化合物5aとそのスルホンアミド類似体5dの抗がん作用のさらなるメカニズムは、G2/M期における細胞周期停止の誘導から得られた。また、化合物5aとスルホンアミド類似体5dは、カスパーゼ9とBaxの発現レベルを増加させ、Bcl-2の発現レベルを抑制することでアポトーシスを誘発した。また、インビトロでの抗腫瘍活性は、インビボの癌異種移植モデルにおいて、8cを投与することで腫瘍のサイズが小さくなることを反映していた。また、標的酵素のドッキング実験は、インビトロでのデータを裏付けるものであり、さらなる分子的証拠となった。また、インシリコ計算やリガンド効率指標も有望であった。これらのデータを考慮すると、このようなシリーズは、抗癌効果を得るためのマルチターゲットCOX-2/15-LOX/hCA阻害剤の理解と開発に新たな構造的洞察を提供する可能性がある。
Cancer is a multifactorial disorder involving multiplicity of interrelated signaling pathways and molecular targets. To that end, a multi-target design strategy was adopted to develop some 1,2,3-triazoles hybridized with some pharmacophoric anticancer fragments, as first-in-class simultaneous inhibitors of COX-2, 15-LOX and tumor associated carbonic anhydrase enzymes. Results revealed that compounds 5a, 5d, 8b and 8c were potent inhibitors of COX-2 and 15-LOX enzymes. COX-2 inhibitory activity was further demonstrated by the inhibition of the accumulation of 6-keto-PGF1α, a metabolite of COX-2 products in two cancer cell lines. The sulfonamide bearing derivatives 5d and 8c were effective nanomolar and submicromolar inhibitors of tumor associated hCA XII isoform, respectively. Strong to moderate inhibitory activities were observed in the in vitro antiproliferative assay on lung (A549), liver (HepG2) and breast (MCF7) cancer cell lines (IC 2.37-28.5 μM) with high safety margins on WI-38 cells. A cytotoxic advantage of CA inhibition was observed as an increased activity against tumor cell lines expressing CA IX/XII. Further mechanistic clues for the anticancer activities of compound 5a and its sulfonamide analog 5d were derived from induction of cell cycle arrest at G2/M phase. They also triggered apoptosis via increasing expression levels of caspase-9 and Bax together with suppressing that of Bcl-2. The in vitro anti-tumor activity was reflected as reduced tumor size upon treatment with 8c in an in vivo cancer xenograft model. Docking experiments on the target enzymes supported their in vitro data and served as further molecular evidence. In silico calculations and ligand efficiency indices were promising. In light of these data, such series could offer new structural insights into the understanding and development of multi-target COX-2/15-LOX/hCA inhibitors for anticancer outcomes.
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