グリコサミノグリカンはヒト IL-27 と結合し、その活性を制御している

Glycosaminoglycans bind human IL-27 and regulate its activity.

• Marie-Charlotte Cavé
• Solène Maillard
• Karen Hildenbrand
• Claire Mamelonet
• Matthias J Feige
• Odile Devergne

抄録

IL-27 は、EBI3 と IL-27p28 からなる IL-12 ファミリーのサイトカインです。IL-27は、免疫応答をはじめ、造血、血管新生、骨形成などの生理機能を制御しています。IL-27Rαとgp130からなる受容体は、STAT経路を活性化する。本研究では、異なるグリコサミノグリカン（GAG）がヒトのIL-27活性をin vitroで調節することを明らかにした。我々は、可溶性ヘパリンとヘパラン硫酸がヒトIL-27活性を効率的に阻害することを見いだし、STATシグナルの減少と下流の生物学的効果によって示された。一方、膜結合型ヘパラン硫酸はIL-27活性を積極的に制御しているように思われた。我々の生化学的研究は、可溶性GAGがヒトIL-27に直接結合し、IL-27Rαへの結合を阻害することを示している。また、マウスIL-27はin vitroでもGAGと結合していたが、可溶性GAGではその活性はあまり阻害されなかった。最後に、ヘパリン誘導体である低分子ヘパリンとフォンダパリンは、ヘパリンと同様に臨床で使用されているが、ヒトのIL-27活性には弱いか、あるいは全く効果がないことを示した。以上の結果から，GAG はヒト IL-27 活性の調節における新たな役割を果たしていることが明らかになった．

IL-27 is a cytokine of the IL-12 family, composed of EBI3 and IL-27p28. IL-27 regulates immune responses and also other physiological processes including hematopoiesis, angiogenesis, and bone formation. Its receptor, composed of IL-27Rα and gp130, activates the STAT pathway. Here, we show that different glycosaminoglycans (GAGs) modulate human IL-27 activity in vitro. We find that soluble heparin and heparan sulfate efficiently inhibit human IL-27 activity as shown by decreased STAT signaling and downstream biological effects. In contrast, membrane-bound heparan sulfate seems to positively regulate IL-27 activity. Our biochemical studies demonstrate that soluble GAGs directly bind to human IL-27, consistent with in silico analyses, and prevent its binding to IL-27Rα. Although murine IL-27 also bound to GAGs in vitro, its activity was less efficiently inhibited by soluble GAGs. Lastly, we show that two heparin-derivatives, low molecular weight heparin and fondaparinux, that like unfractionated heparin are used in clinics, had weaker or no effect on human IL-27 activity. Together, our data identify GAGs as new players in the regulation of human IL-27 activity that might act under physiological conditions and may also have a clinical impact in heparin-treated patients.

© 2020 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.