ヒト胃癌の新規治療標的としてのCDK12とPAK2

CDK12 and PAK2 as novel therapeutic targets for human gastric cancer.

• Hui Liu
• Seung Ho Shin
• Hanyong Chen
• Tingting Liu
• Zhi Li
• Yamei Hu
• Fangfang Liu
• Chengjuan Zhang
• Doon Jun Kim
• Kangdong Liu
• Zigang Dong

抄録

胃がんは、がん関連死因の第2位であり、後期がん患者に対する有効な治療標的がないため、死亡率では第3位となっている。本研究では、胃がん患者の治療法の選択肢として、薬剤化可能な標的バイオマーカーを同定することを目的としている。 サイクリン依存性キナーゼ12（CDK12）の発現レベルを決定するために、ヒト胃腫瘍組織の免疫組織化学を実施した。CDK12とp21活性化キナーゼ2（PAK2）との機能および分子的相互作用を研究し、ヒト胃癌の治療オプションとしてCDK12阻害剤を見出すために、RNAi、質量分析、コンピュータドッキングモデル、キナーゼアッセイ、細胞異種移植NU/NUマウスモデル（CDXs）および患者由来異種移植NOD/SCIDマウスモデル（PDXs）などの複数のアッセイを実施した。 ここで私たちは、CDK12がヒト胃癌の増殖を促進する遺伝子であることを明らかにしました。メカニズム的には、CDK12はT134/T169でPAK2に直接結合し、リン酸化してMAPKシグナル伝達経路を活性化する。さらに、FDA 承認の臨床薬であるプロカテロールが CDK12 阻害剤として有効であることを明らかにし、ヒト胃癌細胞や PDX において癌細胞の増殖や腫瘍成長を劇的に抑制することを示しました。 今回のデータは、CDK12/PAK2が胃がん患者の治療標的としての可能性を示唆しており、プロカテロール治療はヒト胃がんの新規治療戦略として提案している。

Gastric cancer remains the second leading cause of cancer-related death, and the third in mortality due to lack of effective therapeutic targets for late stage cancer patients. This study aims to identify potential druggable target biomarkers as potential therapeutic options for patients with gastric cancer. Immunohistochemistry of human gastric tumor tissues was conducted to determine the expression level of cyclin-dependent kinase 12 (CDK12). Multiple and assays such as RNAi, mass spectrometry, computer docking models, kinase assays, cell xenograft NU/NU mouse models (CDXs) and patient-derived xenograft NOD/SCID mouse models (PDXs) were conducted to study the function and molecular interaction of CDK12 with p21 activated kinase 2 (PAK2), as well as to find CDK12 inhibitors as potential treatment options for human gastric cancer. Here we identified that CDK12 is a driver gene in human gastric cancer growth. Mechanistically, CDK12 directly binds to and phosphorylates PAK2 at T134/T169 to activate MAPK signaling pathway. We further identified FDA approved clinical drug procaterol can serve as an effective CDK12 inhibitor, leading to dramatic restriction of cancer cell proliferation and tumor growth in human gastric cancer cells and PDXs. Our data highlight the potential of CDK12/PAK2 as therapeutic targets for patients with gastric cancer, and we propose procaterol treatment as a novel therapeutic strategy for human gastric cancer.

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