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C9orf72は腸内細菌によって誘導される全身および神経の炎症を抑制します
C9orf72 suppresses systemic and neural inflammation induced by gut bacteria.
PMID: 32483373 DOI: 10.1038/s41586-020-2288-7.
抄録
C9ORF72のヘキサヌクレオチドリピート拡大は、筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症の原因となる最も一般的な遺伝的変異である。C9ORF72突然変異は、機能の獲得と喪失のメカニズムを通じて、神経変性に関与する経路を誘導するように作用する。拡張は長い反復RNAに転写され、神経毒性のあるジペプチド蛋白質への非カノニカル翻訳の前にRNA結合蛋白質をネガティブに封鎖する。RNAポリメラーゼがこの変異を読み取ることができなくなると、内因性のC9ORF72遺伝子産物の豊富さも減少し、エンドリゾソーム経路で機能し、全身および神経の炎症を抑制する。注目すべきは、筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症の有病率が高い家族では、繰り返し拡大の効果は不完全な浸透性で作用することであり、遺伝的要因または環境的要因のいずれかが各個人の疾患リスクを修飾していることを示唆している。疾患修飾因子を特定することは、筋萎縮性側索硬化症や前頭側頭型認知症の発症リスクを減少させたり、進行を遅らせるための戦略を示唆する可能性があるため、トランスレーショナルな意味で大きな関心を集めている。ここでは、免疫刺激細菌が減少した環境が、C9orf72変異マウスを早死にから守り、その基礎となる全身炎症や自己免疫を有意に改善することを報告している。C9orf72は微生物叢が病的な炎症反応を誘発するのを防ぐ機能を持っていることから、我々は変異マウスの微生物負荷を広スペクトルの抗生物質で軽減し、保護環境から腸内細菌叢を移植することで、発症後も炎症表現型を抑制することを見出した。我々の研究は、腸内の微生物組成が脳の健康に重要な役割を果たしており、神経系の障害の遺伝的危険因子としてよく知られているものと驚くべき方法で相互作用していることを、さらに多くの証拠を与えている。
A hexanucleotide-repeat expansion in C9ORF72 is the most common genetic variant that contributes to amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. The C9ORF72 mutation acts through gain- and loss-of-function mechanisms to induce pathways that are implicated in neural degeneration. The expansion is transcribed into a long repetitive RNA, which negatively sequesters RNA-binding proteins before its non-canonical translation into neural-toxic dipeptide proteins. The failure of RNA polymerase to read through the mutation also reduces the abundance of the endogenous C9ORF72 gene product, which functions in endolysosomal pathways and suppresses systemic and neural inflammation. Notably, the effects of the repeat expansion act with incomplete penetrance in families with a high prevalence of amyotrophic lateral sclerosis or frontotemporal dementia, indicating that either genetic or environmental factors modify the risk of disease for each individual. Identifying disease modifiers is of considerable translational interest, as it could suggest strategies to diminish the risk of developing amyotrophic lateral sclerosis or frontotemporal dementia, or to slow progression. Here we report that an environment with reduced abundance of immune-stimulating bacteria protects C9orf72-mutant mice from premature mortality and significantly ameliorates their underlying systemic inflammation and autoimmunity. Consistent with C9orf72 functioning to prevent microbiota from inducing a pathological inflammatory response, we found that reducing the microbial burden in mutant mice with broad spectrum antibiotics-as well as transplanting gut microflora from a protective environment-attenuated inflammatory phenotypes, even after their onset. Our studies provide further evidence that the microbial composition of our gut has an important role in brain health and can interact in surprising ways with well-known genetic risk factors for disorders of the nervous system.