炎症性腸疾患患者における NUDT15 遺伝子変異とチオプリン誘発性白血球減少症

NUDT15 gene variants and thiopurine-induced leukopenia in patients with inflammatory bowel disease.

• Katsuyoshi Matsuoka

抄録

チオプリンは、炎症性腸疾患（IBD）患者におけるモノクローナル抗体療法において、寛解を維持し、抗薬物抗体形成を抑制するために使用されてきた。チオプリンの使用には白血球減少などの副作用があります。チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）バリアントは、欧米人ではチオプリン誘発性白血球減少症と関連しているが、アジア人ではリスクアレルの頻度は低い。最近、nudix hydrolase 15 (NUDT15)遺伝子（R139C, c415C > T）の変異体がアジア人の早期重症白血球減少症と関連していることが報告された。NUDT15は、6-チオ(デオキシ)グアノシン三リン酸(6-T(d)GTP)を6-チオ(デオキシ)グアノシン一リン酸(6-T(d)GMTP)に変換する酵素で、R139C変異体では、6-チオ(デオキシ)グアノシン三リン酸(6-T(d)GTP)を6-チオ(デオキシ)グアノシン一リン酸(6-T(d)GMTP)に変換することが知られています。Ｒ１３９Ｃ変異体は、タンパク質の安定性を損なうとともに、６-ＴＧＴＰおよび６-ＴｄＧＴＰのそれぞれのＲＮＡおよびＤＮＡへの取り込みを増加させ、白血球減少症をもたらす。東アジア人では、C/C、C/T、T/Tの頻度はそれぞれ約80％、20％、1％である。早期の白血球減少は、C/Cの患者の3％未満、C/Tの患者の約20％で発生したが、T/Tの患者のほぼ全員で発生した。この変異体のホモ接合体の患者はまた、重度の脱毛を発症します。NUDT R139Cの測定は、チオプリンの安全性を飛躍的に高めることができ、IBD分野における個別化医療の成功例である。

Thiopurine has been used to maintain remission and to reduce antidrug antibody formation in monoclonal antibody therapy in patients with inflammatory bowel disease (IBD). The use of thiopurine is limited by side effects such as leukopenia. Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) variants are associated with thiopurine-induced leukopenia in Westerners, but the frequency of the risk alleles is low in Asians. Recently, a variant in the nudix hydrolase 15 (NUDT15) gene (R139C, c415C > T) was reported to be associated with early severe leukopenia in Asians. NUDT15 is an enzyme that converts 6-thio-(deoxy)guanosine triphosphate (6-T(d)GTP) to 6-thio-(deoxy)guanosine monophosphate (6-T(d)GMTP). The R139C variant impairs the stability of the protein and increases incorporation of 6-TGTP and 6-TdGTP into RNA and DNA, respectively, resulting in leukopenia. The frequency of C/C, C/T, and T/T are approximately 80%, 20%, and 1%, respectively in East Asians. Early leukopenia occurred in less than 3% of patients with C/C and in around 20% of those with C/T, whereas it occurred in almost all patients with T/T. Patients homozygous for this variant also develop severe hair loss. The measurement of NUDT R139C can increase the safety of thiopurine dramatically and is a successful example of personalized medicine in the field of IBD.