新規なデュアルc-Met/HDAC阻害剤の発見は、がん治療の有望な戦略として期待されています

Discovery of novel dual c-Met/HDAC inhibitors as a promising strategy for cancer therapy.

• Hao Hu
• Fei Chen
• Yuhong Dong
• Yajing Liu
• Ping Gong

抄録

c-Met 阻害剤の臨床試験では有効性が低く、後天的に抵抗性を示すことから、c-Met と HDAC の相乗効果に基づいて、新規の c-Met と HDAC のデュアル阻害剤を設計・合成した。c-Met阻害剤の5-atomsリンカーとして2-ピロリジノンを導入し、HDAC阻害剤の亜鉛結合モチーフとしてヒドロキサム酸を導入した。その結果、高活性デュアルインヒビター15fは、c-Met(IC=12.50nM)とHDAC1(IC=26.97nM)の両方に対して優れたバランスのとれた活性を示した。試験した腫瘍細胞株では、15fはVorinostat（SAHA）やCabozantinib（XL184）よりも高い効力を示し、効率的な抗増殖活性を示した。しかし、SAHAとフォレチニブの等モル混合物との比較では、両化合物が明らかに相乗的な抗増殖効果を示すことは観察されませんでした。しかしながら、化合物15fはG2/M期においてアポトーシスを誘導し、細胞周期を停止させることが確認されました。この概念実証研究は、マルチターゲット抗腫瘍薬の効率的な探索戦略を提供するものである。

Owing to the low efficacy and acquired resistance in clinical trials of c-Met inhibitors, based on the synergistic effects between c-Met and HDAC, novel c-Met and HDAC dual inhibitors were designed and synthesized. We introduced 2-pyrrolidinone to form the 5-atoms linker for c-Met inhibitor and hydroxamic acid as a zinc binding motif for HDAC inhibitor. The highly active dual inhibitor 15f showed excellent and balanced activity against both c-Met (IC = 12.50 nM) and HDAC1 (IC = 26.97 nM). In those tested tumor cell lines, 15f exhibits efficient antiproliferative activity with greater potency than Vorinostat (SAHA) and Cabozantinib (XL184). However, by comparing with an equimolar mixture of SAHA and Foretinib, we did not observe the compounds showed clearly synergistic antiproliferative effect. Nevertheless, compound 15f was found to induce apoptosis and cause cell cycle arrest in G2/M phase. This proof-of-concept study provides an efficient strategy for discovery of multitarget antitumor drugs.

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