モノアシルグリセロールリパーゼの阻害は、オスマウスの条件付き場所選好試験におけるニコチン報酬を減少させる

Inhibition of monoacylglycerol lipase reduces nicotine reward in the conditioned place preference test in male mice.

• Pretal P Muldoon
• Lois S Akinola
• Joel E Schlosburg
• Aron H Lichtman
• Laura J Sim-Selley
• Anu Mahadevan
• Benjamin F Cravatt
• M Imad Damaj

抄録

タバコに含まれる主な精神活性成分であるニコチンは、世界的に予防可能な死亡原因の第一位であるタバコ依存症と依存症の発症と維持に大きな役割を果たしている。そのため、ニコチンの使用を止めるためのより効果的な薬物療法が必要とされている。これまでの報告では、CB1受容体の薬理学的・遺伝的遮断はニコチンの強化と報酬を減衰させ、一方で外因性アゴニストはこれらの乱用に関連した行動を増強することが示唆されている。本研究では、エンドカンナビノイドである2-アラキンドノイルグリセロール（2-AG）のレベルを増加させると、神経細胞のCB1受容体を刺激することでニコチンの報酬が増加するという仮説を検証するために、遺伝学的および薬理学的アプローチを相補的に利用した。我々の仮説に反して、2-AGの主要な異化酵素であるモノアシルグリセロールリパーゼ（MAGL）を阻害すると、マウスのニコチン条件付き場所選好（CPP）がCB1受容体を介さないメカニズムで減衰することがわかった。MAGLの阻害は、嗜好性の高い食物報酬や塩化リチウム（LiCl）嫌悪を変化させなかった。我々の知見を裏付けるように、MAGLの反復阻害は、CB1脳内受容体レベルの低下を誘発せず、機能を阻害しなかった。作用機序の可能性を探るために、我々は、MAGL阻害が我々のCPPパラダイムにおける他の脂肪酸レベルに影響を与えるかどうかを調査した。実際、MAGL阻害は、関心のある脳のさまざまな領域でアラキドン酸（AA）レベルの低下を同時に引き起こした。この考えは、選択的COX-2阻害薬valdecoxibとLM-4131によるニコチン嗜好性の用量依存性の減衰によっても裏付けられている。これらの知見は、ニコチン離脱に関する我々の報告されている研究と合わせて、MAGLの阻害はニコチン依存症を治療するための薬物療法の開発のための有望な新しいターゲットであることを示唆している。

Nicotine, the primary psychoactive component in tobacco, plays a major role in the initiation and maintenance of tobacco dependence and addiction, a leading cause of preventable death worldwide. An essential need thus exists for more effective pharmacotherapies for nicotine-use cessation. Previous reports suggest that pharmacological and genetic blockade of CB1 receptors attenuate nicotine reinforcement and reward; while exogenous agonists enhanced these abuse-related behaviors. In this study, we utilized complementary genetic and pharmacologic approaches to test the hypothesis that increasing the levels of the endocannabinoid 2-arachindonoylglycerol (2-AG), will enhance nicotine reward by stimulating neuronal CB1 receptors. Contrary to our hypothesis, we found that inhibition of monoacylglycerol lipase (MAGL), the primary catabolic enzyme of 2-AG, attenuates nicotine conditioned place preference (CPP) in mice, through a non-CB1 receptor-mediated mechanism. MAGL inhibition did not alter palatable food reward or Lithium Chloride (LiCl) aversion. In support of our findings, repeated MAGL inhibition did not induce a reduction in CB1 brain receptor levels or hinder function. To explore the potential mechanism of action, we investigated if MAGL inhibition affected other fatty acid levels in our CPP paradigm. Indeed, MAGL inhibition caused a concomitant decrease in arachidonic acid (AA) levels in various brain regions of interest, suggesting an AA cascade-dependent mechanism. This idea is supported by dose-dependent attenuation of nicotine preference by the selective COX-2 inhibitors valdecoxib and LM-4131. Collectively, these findings, along with our reported studies on nicotine withdrawal, suggest that inhibition of MAGL represents a promising new target for the development of pharmacotherapies to treat nicotine dependence.

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