原発性肝細胞癌におけるデコリンの保護的役割

Protective Role of Decorin in Primary Hepatocellular Carcinoma.

• Andrea Reszegi
• Zsolt Horváth
• Hajnalka Fehér
• Barnabás Wichmann
• Péter Tátrai
• Ilona Kovalszky
• Kornélia Baghy

抄録

肝細胞癌（HCC）は、原発性肝癌の中で最も頻度の高いタイプの一つです。デコリンは、細胞外マトリックスの小さなロイシンに富むプロテオグリカンであり、受容体チロシンキナーゼを阻害し、p21を誘導することで、強力な腫瘍細胞の増殖と遊走を阻害します。本研究では、まず、組織マイクロアレイ(TMA)を用いて、HCCのホルマリン固定パラフィン埋込組織サンプルと同様に、HCCにおけるデコリンの発現を調べた。TMAサンプルのうち、52％のHCCはデコリン陰性、33％は低値、15％は高値であった。また、肝細胞に条件付き培地を適用すると、LX2 ステラート細胞でのデコリン発現が抑制された。これらの結果は、デコリンが肝癌における腫瘍抑制作用を有している可能性を示唆しており、それが肝細胞におけるデコリンの発現低下の理由であると考えられます。デコリンの保護的役割をさらに検証するために、チオアセトアミド（TA）によって誘発された肝癌発生モデルのマウスにおいて、プロテオグリカンを過剰発現させた。トランスフェクション後、過剰なプロテオグリカン量は主に中心静脈周辺の肝細胞で検出された。また、TAによる肝発がんでは、デコリンを産生していないマウスで最も高い腫瘍数が観察された。デコリン遺伝子導入は、pEGFRの低下、pIGF1Rレベルの上昇、pAkt(T308)とphopho-p53の誘導と並行して腫瘍形成を減少させ、新規の作用機序を示唆した。これらの結果は、デコリンが抗がん剤として利用できる可能性を示唆している。

Hepatocellular carcinoma (HCC) represents one of the most frequent type of primary liver cancers. Decorin, a small leucine-rich proteoglycan of the extracellular matrix, represents a powerful tumor cell growth and migration inhibitor by hindering receptor tyrosine kinases and inducing p21. In this study, first we tested decorin expression in HCCs utilizing data, as well as formalin fixed paraffin embedded tissue samples of HCC in a tissue microarray (TMA). data revealed that DCN/SMA mRNA ratio is decreased in HCC compared to normal tissues and follows the staging of the disease. Among TMA samples, 52% of HCCs were decorin negative, 33% exhibited low, and 15% high decorin levels corroborating results. In addition, applying conditioned media of hepatoma cells inhibited decorin expression in LX2 stellate cells . These results raise the possibility that decorin acts as a tumor suppressor in liver cancer and that is why its expression decreased in HCCs. To further test the protective role of decorin, the proteoglycan was overexpressed in a mouse model of hepatocarcinogenesis evoked by thioacetamide (TA). After transfection, the excessive proteoglycan amount was mainly detected in hepatocytes around the central veins. Upon TA-induced hepatocarcinogenesis, the highest tumor count was observed in mice with no decorin production. Decorin gene delivery reduced tumor formation, in parallel with decreased pEGFR, increased pIGF1R levels, and with concomitant induction of pAkt (T308) and phopho-p53, suggesting a novel mechanism of action. Our results suggest the idea that decorin can be utilized as an anti-cancer agent.

Copyright © 2020 Reszegi, Horváth, Fehér, Wichmann, Tátrai, Kovalszky and Baghy.