正常な子宮内膜から卵巣内膜症を経て卵巣の透明細胞がんへのクローン系統

Clonal lineage from normal endometrium to ovarian clear cell carcinoma through ovarian endometriosis.

• Kazuaki Suda
• Luis Antonio Cruz Diaz
• Kosuke Yoshihara
• Hirofumi Nakaoka
• Nozomi Yachida
• Teiichi Motoyama
• Ituro Inoue
• Takayuki Enomoto

抄録

卵巣の透明細胞がんは、子宮内膜症から発生すると考えられています。また、流された子宮内膜の逆行月経が子宮内膜症の起源と考えられている。しかし、子宮内膜から子宮内膜症を経て透明細胞癌に至る細胞連続性をゲノムレベルで支持するエビデンスはほとんどない。ここでは、56歳の患者の子宮内膜、卵巣子宮内膜症、卵巣透明細胞癌とのクローン関係を明らかにするために、多領域の全ゲノムシークエンシングを行った。ARID1A、ATM、CDH4、NRAS、PIK3CAの癌関連遺伝子変異を含む多くの体細胞変異が、子宮内膜、子宮内膜病変と癌との距離が離れている、または隣接している子宮内膜病変、および癌の上皮サンプル間で共有されていた。共有された変異対立遺伝子の頻度は、子宮内膜から離れた子宮内膜病変、隣接する子宮内膜病変、およびがん腫に向かって増加した。ARID1Aのスプライスサイト変異は4つの上皮サンプルで共有されていたが、ARID1Aのフレームシフト挿入は隣接子宮内膜症と癌サンプルで共有されており、バイアレル変異が悪性転化の引き金となったことが示唆された。PIK3CAとATMでのヘテロ接合性の喪失を含む体細胞コピー数の変化は、隣接する子宮内膜症と癌でのみ確認され、突然変異対立遺伝子特異的な不均衡が悪性化を促進するもう一つの重要な因子であることが示唆された。体細胞変異に基づいてクローン進化樹を再構築することで、上皮サンプルが単一の祖先クローンに由来することを示した。この研究は単一の患者に限定されていたが、この例示的なケースから得られた結果は、卵巣子宮内膜症や透明細胞癌の上皮細胞が子宮内膜上皮の子孫である可能性を示唆するものであった。

Clear cell carcinoma of the ovary is thought to arise from endometriosis. In addition, retrograde menstruation of shed endometrium is considered the origin of endometriosis. However, little evidence supports cellular continuity from uterine endometrium to clear cell carcinoma through endometriosis at the genomic level. Here, we performed multiregional whole-exome sequencing to clarify clonal relationships among uterine endometrium, ovarian endometriosis and ovarian clear cell carcinoma in a 56-year-old patient. Many somatic mutations including cancer-associated gene mutations in ARID1A, ATM, CDH4, NRAS and PIK3CA were shared among epithelium samples from uterine endometrium, endometriotic lesions distant from and adjacent to the carcinoma, and the carcinoma. The mutant allele frequencies of shared mutations increased from uterine endometrium to distant endometriosis, adjacent endometriosis, and carcinoma. Although a splice site mutation of ARID1A was shared among the four epithelium samples, a frameshift insertion in ARID1A was shared by adjacent endometriosis and carcinoma samples, suggesting that the biallelic mutations triggered malignant transformation. Somatic copy number alterations, including loss of heterozygosity events at PIK3CA and ATM, were identified only in adjacent endometriosis and carcinoma, suggesting that mutant allele-specific imbalance is another key factor driving malignant transformation. By reconstructing a clonal evolution tree based on the somatic mutations, we showed that the epithelium samples were derived from a single ancestral clone. Although the study was limited to a single patient, the results from this illustrative case could suggest the possibility that epithelial cells of ovarian endometriosis and clear cell carcinoma were descendants of uterine endometrial epithelium.

© 2020 The Authors. Cancer Science published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of Japanese Cancer Association.