F2-アミノ-4-((2-((3-フルオロベンジル)オキシ)ベンジル)(2-((3-(フルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタン酸の放射性合成、in vitroおよび予備的生物学的評価を行った

Radiosynthesis, in vitro and preliminary biological evaluation of [ F]2-amino-4-((2-((3-fluorobenzyl)oxy)benzyl)(2-((3-(fluoromethyl)benzyl)oxy)benzyl)amino)butanoic acid, a novel alanine serine cysteine transporter 2 inhibitor-based positron emission tomography tracer.

• Tristan Baguet
• Jakob Bouton
• Jonas Janssens
• Glenn Pauwelyn
• Jeroen Verhoeven
• Benedicte Descamps
• Serge Van Calenbergh
• Christian Vanhove
• Filip De Vos

抄録

腫瘍の代謝変化により、ポジトロン断層撮影法により後者を可視化することが可能となり、診断を可能にし、代謝情報を提供することができる。アラニンセリンシステイントランスポーター2（ASCT-2）はグルタミンの主要なトランスポーターであり、いくつかの腫瘍で発現が亢進しています。そのため、この輸送タンパク質を標的とした優れた陽電子放出トレーサーは大きな価値があると考えられる。そこで、本研究の目的は、最も強力なASCT-2阻害剤の一つであるV-9302アナログのフッ素18標識版を開発することである。前駆体は、対応するベンジル臭化物を求核的に置換することでフッ素18で標識した。冷たい参照生成物は、ヒトおよびラットの両方のASCT-2に対する親和性を決定するために、PC-3およびF98細胞株における[[H]グルタミンを用いたインビトロアッセイに供された。トレーサーポテンシャルのダイナミックμPETを評価するために、前立腺癌のマウス異種移植モデルで画像を取得した。このトレーサーは、3.66±1.90%の収率で合成することができた。インビトロ実験では、PC-3細胞及びF98細胞の阻害剤定数Kはそれぞれ90μM及び125μMであった。PC-3キセノグラフトでの実験では、腫瘍組織への取り込みが低いことが示された。我々は、2-アミノ-4-((2-((3-フルオロベンジル)オキシ)ベンジル)(2-((3-(フルオロメチル)ベンジル)オキシ)ベンジル)アミノ)ブタン酸を合成することに成功し、in vitro実験でヒトおよびラットのASCT-2に対して良好な親和性を示した。しかし、このトレーサーはPC-3モデルではin vivoでの腫瘍への取り込みが不十分であった。本研究では、化合物V-9302の最初のフッ素18標識誘導体である化合物V-9302を開発した。

The metabolic alterations in tumors make it possible to visualize the latter by means of positron emission tomography, enabling diagnosis and providing metabolic information. The alanine serine cysteine transporter-2 (ASCT-2) is the main transporter of glutamine and is upregulated in several tumors. Therefore, a good positron emission tracer targeting this transport protein would have substantial value. Hence, the aim of this study is to develop a fluorine-18-labeled version of a V-9302 analogue, one of the most potent inhibitors of ASCT-2. The precursor was labeled with fluorine-18 via a nucleophilic substitution of the corresponding benzylic bromide. The cold reference product was subjected to in vitro assays with [ H]glutamine in a PC-3 and F98 cell line to determine the affinity for both the human and rat ASCT-2. To evaluate the tracer potential dynamic μPET, images were acquired in a mouse xenograft model for prostate cancer. The tracer could be synthesized with an overall nondecay corrected yield of 3.66 ± 1.90%. in vitro experiments show inhibitor constants K of 90 and 125 μM for the PC-3 and F98 cells, respectively. The experiments in the PC-3 xenograft demonstrate a low uptake in the tumor tissue. We have successfully synthesized the radiotracer [ F]2-amino-4-((2-((3-fluorobenzyl)oxy)benzyl)(2-((3-(fluoromethyl)benzyl)oxy)benzyl)amino)butanoic acid. in vitro experiments show a good affinity for both the human and rat ASCT-2. However, the tracer suffers from poor in vivo tumor uptake in the PC-3 model. Briefly, we present the first fluorine-18-labeled derivative of compound V-9302, a promising novel ASCT-2 blocker used for inhibition of tumor growth.

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