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TRPV4はミトコンドリアの輸送を阻害し、CaMKIIに依存した細胞内Caの上昇を介して軸索変性を引き起こす
TRPV4 disrupts mitochondrial transport and causes axonal degeneration via a CaMKII-dependent elevation of intracellular Ca.
PMID: 32471994 PMCID: PMC7260201. DOI: 10.1038/s41467-020-16411-5.
抄録
カチオンチャネル一過性受容体電位バニロイド4（TRPV4）は、遺伝性神経変性症候群を直接引き起こす可能性のある数少ない同定されたイオンチャネルの一つであるが、その分子機構は不明である。ここでは、神経障害の原因となるTRPV4変異体（TRPV4）をin vivoで発現させると、用量依存性の神経細胞機能障害と軸索変性を引き起こし、TRPV4チャネル活性を遺伝的または薬理学的に遮断することでこれらの機能障害が回復することを示している。TRPV4はCa/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）を介して細胞内Caの増加を誘発し、CaMKIIを阻害することでショウジョウバエおよび培養マウス初代ニューロンにおける細胞内Caの増加と神経毒性の両方を抑制します。重要なことに、TRPV4 の活性は軸索ミトコンドリア輸送を阻害し、TRPV4 が介在する神経毒性は Ca 結合ミトコンドリア GTPase Miro によって調節されていることがわかった。我々のデータは、神経細胞のTRPV4関連のCa応答におけるCaMKIIの重要な役割、ミトコンドリア軸索輸送における緊密に制御されたCaダイナミクスの重要性、TRPV4関連の神経変性疾患患者に対するTRPV4アンタゴニストの治療法の可能性を強調している。
The cation channel transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4) is one of the few identified ion channels that can directly cause inherited neurodegeneration syndromes, but the molecular mechanisms are unknown. Here, we show that in vivo expression of a neuropathy-causing TRPV4 mutant (TRPV4) causes dose-dependent neuronal dysfunction and axonal degeneration, which are rescued by genetic or pharmacological blockade of TRPV4 channel activity. TRPV4 triggers increased intracellular Ca through a Ca/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII)-mediated mechanism, and CaMKII inhibition prevents both increased intracellular Ca and neurotoxicity in Drosophila and cultured primary mouse neurons. Importantly, TRPV4 activity impairs axonal mitochondrial transport, and TRPV4-mediated neurotoxicity is modulated by the Ca-binding mitochondrial GTPase Miro. Our data highlight an integral role for CaMKII in neuronal TRPV4-associated Ca responses, the importance of tightly regulated Ca dynamics for mitochondrial axonal transport, and the therapeutic promise of TRPV4 antagonists for patients with TRPV4-related neurodegenerative diseases.