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神経ペプチド物質Pは、ヒトの副腎におけるアルドステロンの分泌を調節する
The neuropeptide substance P regulates aldosterone secretion in human adrenals.
PMID: 32471973 PMCID: PMC7260184. DOI: 10.1038/s41467-020-16470-8.
抄録
アルドステロンは副腎で産生され、血漿中のアンジオテンシンとカリウムのレベルを制御することで、ハイドロミネラルの恒常性と血圧を調節しています。ここでは、副腎内神経線維から放出される神経ペプチドサブスタンスP（SP）が、アルドステロン産生副腎皮質細胞が発現するニューロキニン1型受容体（NK1R）と結合してアルドステロン分泌を刺激することを報告している。SP の作用は、細胞外シグナル制御キナーゼ経路を介して、ステロイド生成酵素のアップレギュレーションに関与していることが明らかになった。また、健康な男性ボランティアを対象に、NK1R 拮抗薬アプレピタントのアルドステロン分泌への影響を調べることを目的としたプロスペクティブな概念実証二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施しました（EudraCT: 2008-003367-40、ClinicalTrial.gov: NCT00977223）。参加者は、7日間の2つの治療期間中にアプレピタント（1日目に125mg、翌日に80mg）またはプラセボを2週間間隔で無作為に投与されました。一次エンドポイントは、姿勢試験時の血漿アルドステロン値であった。副次的エンドポイントは、基底アルドステロンの変化、メトクロプラミドおよび低血糖試験中の血漿アルドステロンの変化、3種類の刺激試験中のレニン、コルチゾール、ACTHの基底および刺激性変化であった。治療の安全性は、4日目と7日目の血清トランスアミナーゼ測定に基づいて評価した。事前に指定されたすべてのエンドポイントが達成された。アプレピタントはアルドステロン産生を約30％減少させるが、直立姿勢に対するアルドステロン反応には影響を与えない。これらの結果は、自律神経系がSPを介してミネラルコルチコイド合成に直接的な刺激音を及ぼし、ハイドロミネラルホメオスタシスの維持に役割を果たしていることを示している。この調節機構はアルドステロン過剰症候群に関与している可能性がある。
Aldosterone, produced by the adrenals and under the control of plasma angiotensin and potassium levels, regulates hydromineral homeostasis and blood pressure. Here we report that the neuropeptide substance P (SP) released by intraadrenal nerve fibres, stimulates aldosterone secretion via binding to neurokinin type 1 receptors (NK1R) expressed by aldosterone-producing adrenocortical cells. The action of SP is mediated by the extracellular signal-regulated kinase pathway and involves upregulation of steroidogenic enzymes. We also conducted a prospective proof-of-concept, double blind, placebo-controlled clinical trial aimed to investigate the impact of the NK1R antagonist aprepitant on aldosterone secretion in healthy male volunteers (EudraCT: 2008-003367-40, ClinicalTrial.gov: NCT00977223). Participants received during two 7-day treatment periods aprepitant (125 mg on the 1 day and 80 mg during the following days) or placebo in a random order at a 2-week interval. The primary endpoint was plasma aldosterone levels during posture test. Secondary endpoints included basal aldosterone alterations, plasma aldosterone variation during metoclopramide and hypoglycaemia tests, and basal and stimulated alterations of renin, cortisol and ACTH during the three different stimulatory tests. The safety of the treatment was assessed on the basis of serum transaminase measurements on days 4 and 7. All pre-specified endpoints were achieved. Aprepitant decreases aldosterone production by around 30% but does not influence the aldosterone response to upright posture. These results indicate that the autonomic nervous system exerts a direct stimulatory tone on mineralocorticoid synthesis through SP, and thus plays a role in the maintenance of hydromineral homeostasis. This regulatory mechanism may be involved in aldosterone excess syndromes.