SARS-CoV-2の主要プロテアーゼ（M-pro）の新規阻害剤のコンセンサスドッキングとドラッグリポジショニングによる予測（英文

Prediction of Novel Inhibitors of the Main Protease (M-pro) of SARS-CoV-2 through Consensus Docking and Drug Reposition.

• Aleix Gimeno
• Júlia Mestres-Truyol
• María José Ojeda-Montes
• Guillem Macip
• Bryan Saldivar-Espinoza
• Adrià Cereto-Massagué
• Gerard Pujadas
• Santiago Garcia-Vallvé

抄録

2019年12月にCOVID-19パンデミックが発生し、世界的に急速に広がって以来、科学界は、この病気の原因となるウイルスに対する効果的な治療法の開発に対応し、進展を図るためのプレッシャーにさらされてきました。ここでは、ウイルスの複製に不可欠な役割を持つことを考えると、抗ウイルス薬の重要な標的であるウイルスの主要プロテアーゼ（M-pro）を阻害する可能性があるものを予測するために、承認された薬を再配置するための独自のバーチャルスクリーニング（VS）プロトコルを実装しています。承認された薬剤の2つの異なるライブラリをGlide、FREDおよびAutoDock Vinaを使用してM-proの構造にドッキングし、3つのドッキングプログラムによって同時に予測された同等の高親和性結合モードのみが生理活性ポーズに対応すると考えられました。このようにして、我々は、結果をランク付けするための単一のスコアリング関数に依存することなく、仮説的な結合モードを生成するために、3つのサンプリングアルゴリズムの利点を利用した。このアプローチを用いて、7つの可能性のあるSARS-CoV-2 M-pro阻害剤が予測された。ペランパネル、カルプロフェン、セレコキシブ、アルプラゾラム、トロバフロキサシン、サラフロキサシン、およびビスコーマセテートエチル。CarprofenとCelecoxibは、COVID Moonshot initiativeにより、インビトロ試験のために選択されました。

Since the outbreak of the COVID-19 pandemic in December 2019 and its rapid spread worldwide, the scientific community has been under pressure to react and make progress in the development of an effective treatment against the virus responsible for the disease. Here, we implement an original virtual screening (VS) protocol for repositioning approved drugs in order to predict which of them could inhibit the main protease of the virus (M-pro), a key target for antiviral drugs given its essential role in the virus' replication. Two different libraries of approved drugs were docked against the structure of M-pro using Glide, FRED and AutoDock Vina, and only the equivalent high affinity binding modes predicted simultaneously by the three docking programs were considered to correspond to bioactive poses. In this way, we took advantage of the three sampling algorithms to generate hypothetic binding modes without relying on a single scoring function to rank the results. Seven possible SARS-CoV-2 M-pro inhibitors were predicted using this approach: Perampanel, Carprofen, Celecoxib, Alprazolam, Trovafloxacin, Sarafloxacin and ethyl biscoumacetate. Carprofen and Celecoxib have been selected by the COVID Moonshot initiative for in vitro testing; they show 3.97 and 11.90% M-pro inhibition at 50 µM, respectively.