脳内オートファジーの制御と役割

Regulation and Roles of Autophagy in the Brain.

• Nektarios Tavernarakis

抄録

オートファジーは神経細胞の完全性を保つために重要である。オートファジーの重要な構成要素が失われると、神経変性が進行し、神経細胞のシナプスの構造的欠陥が生じる。しかし、脳内のオートファジーを制御する分子機構は未だ解明されていない。同様に、シナプス可塑性にはタンパク質のターンオーバーが必要であることは広く知られていますが、オートファジーがシナプスタンパク質の分解にどのように寄与しているのかは分かっていません。我々は、BDNFがトロポミオシン受容体キナーゼB(TrkB)とホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)/Akt経路を介してシグナル伝達を行うと、生体内でのオートファジーが抑制されることを発見した。オートファジーは空腹時に脳のさまざまな領域で異なる制御を受けている。オートファジーの抑制は、栄養ストレス下でのBDNFによるシナプス可塑性や記憶力の向上に必要である。BDNFシグナル伝達は、成体マウスの前脳でオートファジーを抑制する。実際に、BDNFを神経系統で切除すると、オートファジーが制御不能に増加することがわかった。その結果、オートファジーの増加は、BDNF欠損によるシナプス障害を媒介することになります。このように、絶食はマウス前脳のオートファジーを抑制し、BDNFの制御機構を介してシナプスのリモデリングと記憶を促進します。我々は、オートファジーの荷として、シナプス後密度のリモデリングに重要な3つのリモデリング因子を同定しました。本研究では、オートファジーがBDNFシグナルの重要な構成要素であることを明らかにし、BDNFによって誘発されるシナプス可塑性に重要な役割を果たしていることを明らかにした。また、オートファジーがシナプスの可塑性に重要な役割を果たしていることを明らかにしました。

Autophagy is crucial for neuronal integrity. Loss of key autophagic components leads to progressive neurodegeneration and structural defects in neuronal synapses. However, the molecular mechanisms regulating autophagy in the brain remain elusive. Similarly, while it is widely accepted that protein turnover is required for synaptic plasticity, the contribution of autophagy to the degradation of synaptic proteins is unknown. We find that BDNF signaling via the tropomyosin receptor kinase B (TrkB) and the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt pathway suppresses autophagy in vivo. Autophagy is differentially regulated by fasting, in different brain regions. Suppression of autophagy is required for BDNF-induced synaptic plasticity and for memory enhancement, under conditions of nutritional stress. BDNF signaling suppresses autophagy in the forebrain of adult mice. Indeed, BDNF ablation in the neural lineage causes uncontrolled increase in autophagy. In turn, increased autophagy mediates the synaptic defects caused by BDNF deficiency. Thus, fasting suppresses autophagy in regions of the mouse forebrain, thereby promoting synaptic remodeling and memory through a BDNF-regulated mechanism. We identify three key remodelers of postsynaptic densities as cargo of autophagy. Our results establish autophagy as a pivotal component of BDNF signaling, which is essential for BDNF-induced synaptic plasticity. This molecular mechanism underlies behavioral adaptations that increase fitness in times of scarcity.