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クルクミンは、オートファジー/アポトーシスを調節することにより、PC12細胞におけるヒ素誘発毒性を緩和する
Curcumin alleviates arsenic-induced toxicity in PC12 cells via modulating autophagy/apoptosis.
PMID: 32464442 DOI: 10.1016/j.ecoenv.2020.110756.
抄録
ヒ素は、多くの人間の病気の原因となり、世界のさまざまな地域で何百万人もの人々に影響を与えている、非常に有毒な汚染物質として認識されています。一方、クルクミンは天然の食用ポリフェノール化合物であり、ウコンの主な有効成分です。最近では、その多様な生物学的活性、強力な抗酸化特性、および多くの人間の病気に対する治療の可能性のために大きな注目を集めています。本研究では、ヒ素誘発毒性に対するクルクミンの保護効果とその調節機能を明らかにし、生体分子メカニズムを解明することを目的としています。PC12細胞にヒ素（10μM）を24時間投与したところ、細胞の生存率と細胞内グルタチオンレベルが低下し、乳酸脱水素酵素活性とDNA断片化が増加することで細胞毒性が誘導された。また、ヒ素はPC12細胞においてアポトーシス細胞死を引き起こしたが、これはフローサイトメトリーの結果からも確認された。さらに、ヒ素（10μM）投与により、オートファジー/アポトーシスの阻害因子であるmTOR、Akt、Nrf2、ERK1、Bcl-x、Xiapタンパク質の発現が有意に低下し、オートファジー/アポトーシスの亢進因子であるULK、LC3、p53、Bax、チトクロームc、カスパーゼ9、カスパーゼ3タンパク質の切断が亢進し、最終的にオートファジーおよびアポトーシス細胞死を引き起こした。しかし、クルクミン(2.5μM)とヒ素(10μM)の前処理は、細胞の生存率を高め、細胞内GSHレベルを上昇させ、抗酸化防御システムを増強し、LDH活性とDNA損傷を制限することにより、ヒ素誘発細胞毒性からPC12細胞を効果的に救うことができました。さらに、クルクミンとヒ素を前処理することで、mTOR、Akt、Nrf2、ERK1、Bcl-x、Xiap、ULK、LC3、p53、Bax、シトクロムc、カスパーゼ9、切断カスパーゼ3の発現を低下させることで、ヒ素誘発性の毒性と細胞死を顕著に緩和した。その結果、クルクミンはNrf2抗酸化シグナル伝達経路を介して抗酸化作用を示し、オートファジー/アポトーシスを制御することでPC12細胞のヒ素誘発毒性を緩和することが明らかになった。
Arsenic is a recognized highly toxic contaminant, responsible for numerous human diseases and affecting many millions of people in different parts of the world. Contrarily, curcumin is a natural dietary polyphenolic compound and the main active ingredient in turmeric. Recently it has drawn great attention due to its diverse biological activities, strong antioxidant properties and therapeutic potential against many human ailments. In this study, we aimed to explore the protective effects and the regulatory role of curcumin on arsenic-induced toxicity and gain insights into biomolecular mechanism/s. Arsenic (10 μM) treatment in PC12 cells for 24 h induced cytotoxicity by decreasing cell viability and intracellular glutathione level and increasing lactate dehydrogenase activity and DNA fragmentation. In addition, arsenic caused apoptotic cell death in PC12 cells, which were confirmed from flow cytometry results. Moreover, arsenic (10 μM) treatment significantly down-regulated the inhibition factors of autophagy/apoptosis; mTOR, Akt, Nrf2, ERK1, Bcl-x, Xiap protein expressions, up-regulated the enhanced factors of autophagy/apoptosis; ULK, LC3, p53, Bax, cytochrome c, caspase 9, cleaved caspase 3 proteins and eventually caused autophagic and apoptotic cell death. However, curcumin (2.5 μM) pretreatment with arsenic (10 μM) effectively saves PC12 cells against arsenic-induced cytotoxicity through increasing cell viability, intracellular GSH level and boosting the antioxidant defense system, and limiting the LDH activity and DNA damage. Furthermore, pretreatment of curcumin with arsenic expressively alleviated arsenic-induced toxicity and cell death by reversing the expressions of proteins; mTOR, Akt, Nrf2, ERK1, Bcl-x, Xiap, ULK, LC3, p53, Bax, cytochrome c, caspase 9 and cleaved caspase 3. Our findings indicated that curcumin showed antioxidant properties through the Nrf2 antioxidant signaling pathway and alleviates arsenic-triggered toxicity in PC12 cells by regulating autophagy/apoptosis.
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