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インターロイキン-9はマウスの炎症とアポトーシスを促進することで、ドキソルビシン誘発性心毒性を悪化させる
Interleukin-9 aggravates doxorubicin-induced cardiotoxicity by promoting inflammation and apoptosis in mice.
PMID: 32464124 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117844.
抄録
エーアイエムズ:
インターロイキン（IL）9は多能性サイトカインであり、最近の研究では、炎症反応の調節を介してIL-9がいくつかの心血管疾患と関連していることが示されています。ドキソルビシン（DOX）は、炎症を増強することにより、重度の心臓障害や機能障害を誘発することが知られている。本研究では、DOX誘発性心毒性におけるIL-9の役割を明らかにすることを目的とした。
AIMS: Interleukin (IL) 9 is a pleiotropic cytokine, and recent studies have demonstrated that IL-9 is associated with several cardiovascular diseases, via regulation of the inflammatory response. Doxorubicin (DOX) is known to induce severe cardiac injury and dysfunction by enhancing inflammation. This study aimed to investigate the role of IL-9 in DOX-induced cardiotoxicity.
材料と方法:
DOXを用いて心機能障害を誘導し、マウスの心臓組織におけるIL-9の発現を測定した。マウスに組換えマウスIL-9(rmIL-9)または抗IL-9中和抗体(IL-9nAb)を腹腔内投与し、DOX誘発心臓障害および機能障害に対するIL-9の効果を調べた。各群のプロ炎症性サイトカインのメッセンジャーリボ核酸（mRNA）発現量を定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（RT-qPCR）により測定した。DOX誘発アポトーシスに対するrmIL-9またはIL-9nAbの効果は、in vivoおよびvitroの両方で決定された。
MATERIALS AND METHODS: DOX was used to induce cardiac dysfunction and the expression of IL-9 in the murine cardiac tissues was measured. The mice were intraperitoneally injected with recombinant mouse IL-9 (rmIL-9) or anti-IL-9 neutralizing antibody (IL-9nAb) for investigating the effect of IL-9 on DOX-induced cardiac injury and dysfunction. The messenger ribonucleic acid (mRNA) expression levels of the pro-inflammatory cytokines were determined in each group by quantitative real-time polymerase chain reaction (RT-qPCR). The effect of rmIL-9 or IL-9nAb on DOX-induced apoptosis was determined both in vivo and vitro.
重要な発見:
IL-9レベルはDOX注射後に心臓で有意に上昇した。心臓障害と機能障害はDOXによって誘発され、IL-9nAbの投与はDOX誘発障害を有意に緩和したが、rmIL-9の投与は心臓障害を悪化させた。IL-9nAbはDOX処理マウスのプロ炎症性サイトカインの発現を減少させたが、rmIL-9投与はプロ炎症性サイトカインのレベルを増加させた。IL-9nAbはDOXにより誘発された心筋のアポトーシスを減少させたが、rmIL-9投与は逆の結果をもたらした。さらに、IL-9nAbはH9C2細胞のDOX誘発性アポトーシスを緩和したが、rmIL-9投与では逆の結果となった。
KEY FINDINGS: IL-9 levels significantly increased in the heart following DOX injection. Cardiac injury and dysfunction were induced by DOX, and treatment with IL-9nAb significantly alleviated DOX-induced injury, whereas rmIL-9 administration aggravated the cardiac damage. IL-9nAb decreased the expression of pro-inflammatory cytokines in the DOX-treated mice, while rmIL-9 administration increased the levels of pro-inflammatory cytokines. IL-9nAb reduced DOX-induced myocardial apoptosis, whereas rmIL-9 administration produced the opposite results. Additionally, IL-9nAb mitigated the DOX-induced apoptosis in H9C2 cells, while administration of rmIL-9 produced the opposite effect.
シグニフィカシー:
本研究では、IL-9が炎症反応や心筋細胞のアポトーシスを促進することで、DOX誘発性心障害や機能障害を悪化させることを明らかにした。
SIGNIFICANCE: Our results demonstrated that IL-9 aggravated DOX-induced cardiac injury and dysfunction by promoting the inflammatory response and cardiomyocyte apoptosis.
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