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HAPI細胞およびSH-SY5Y細胞におけるモンテルカストのin vitro細胞毒性
In vitro cytotoxicity of montelukast in HAPI and SH-SY5Y cells.
PMID: 32464120 DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109134.
抄録
モンテルカストはシステイニルロイコトリエン（CysLT）受容体拮抗薬であり，喘息や炎症関連疾患をはじめとする様々な疾患に有効性を有するが，近年，モンテルカストとの関連が疑われる様々な神経症状（NE）が報告されている。しかし，近年，モンテルカストとの関連が疑われる様々な精神神経症状（NE）が報告されているが，その関連性や機序の解明には至っていない。本研究では、モンテルカストがミクログリアHAPI細胞および神経SH-SY5Y細胞において神経炎症および神経毒性を誘導するかどうかを検討することを目的とした。また、モンテルカストと5-リポキシゲナーゼ阻害剤（ジルトン）およびシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤（セレコキシブ）の効果を比較し、関連する経路の変調をよりよく理解することを目的とした。HAPI細胞またはSH-SY5Y細胞をそれぞれの薬剤（3.125μM-100μM）で24時間処理し、薬剤誘発性の神経炎症および神経毒性を調べた。モンテルカストはHAPI細胞（50-100μM）に細胞毒性を誘導し、カスパーゼ3/7活性化、プロスタグランジンE（PGE）放出、活性酸素種（ROS）産生を伴った。モンテルカストとジルトンはHAPI細胞のCysLT放出を抑制したが、ジルトンは細胞生存率や炎症性・酸化性因子には有意な影響を与えなかった。CelecoxibはHAPI細胞の生存率（6.25-100μM）を低下させ、カスパーゼ3/7活性化と活性酸素産生を増加させたが、モンテルカストとは対照的にCysLT遊離を増加させ、PGE産生を減少させた。HAPI細胞での観察と同様に、モンテルカストとセレコキシブ（50-100μM）の両方がSH-SY5Y神経芽腫細胞で毒性を示したが、ジレトンではなかった。同様に、モンテルカストまたはジレトンで処理したHAPI細胞由来のCMはSH-SY5Y細胞に毒性を示した。本研究の結果は、モンテルカストがHAPI細胞に直接毒性と炎症を誘発する能力を示しており、おそらくPGEと活性酸素の関与を介して、未分化SH-SY5Y神経芽腫細胞に毒性があることを示している。本研究は、モンテルカスト使用の利点とリスクを考慮することの重要性を強調し、モンテルカスト関連のNEを減少させるための今後の研究のための参考となる。
Montelukast is a cysteinyl leukotriene (CysLT) receptor antagonist with efficacy against a variety of diseases, including asthma and inflammation-related conditions. However, various neuropsychiatric events (NEs) suspected to be related to montelukast have been reported recently, with limited understanding on their association and underlying mechanisms. This study aimed to investigate whether montelukast can induce neuroinflammation and neurotoxicity in microglial HAPI cells and neural SH-SY5Y cells. The present study also compared the effects of montelukast with a 5-lipoxygenase inhibitor (zileuton) and a cyclooxygenase-2 inhibitor (celecoxib) to better understand modulation of related pathways. HAPI or SH-SY5Y cells were treated with the indicated drugs (3.125 μM-100 μM) for 24 h to investigate drug-induced neuroinflammation and neurotoxicity. Montelukast induced cytotoxicity in HAPI cells (50-100 μM), accompanied with caspase-3/7 activation, prostaglandin E (PGE) release, and reactive oxygen species (ROS) production. Whilst both montelukast and zileuton down-regulated CysLT release in HAPI cells, zileuton did not significantly affect cell viability or inflammatory and oxidative factors. Celecoxib decreased HAPI cell viability (6.25-100 μM), accompanied with increasing caspase-3/7 activation and ROS production, but in contrast to montelukast increased CysLT release and decreased PGE production. Similar to observations in HAPI cells, both montelukast and celecoxib (50-100 μM) but not zileuton produced toxicity in SH-SY5Y neuroblastoma cells. Similarly, CM from HAPI cells treated with either montelukast or zileuton produced toxicity in SH-SY5Y cells. The results of the current study show the capability of montelukast to directly induce toxicity and inflammation in HAPI cells, possibly through the involvement of PGE and ROS, and toxicity in undifferentiated SH-SY5Y neuroblastoma cells. The current study highlights the importance of consideration between benefit and risk of montelukast usage and provides references for future investigation on decreasing montelukast-related NEs.
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