コロナウイルススパイク糖タンパク質プライミングの潜在的な治療標的

Potential Therapeutic Targeting of Coronavirus Spike Glycoprotein Priming.

• Elisa Barile
• Carlo Baggio
• Luca Gambini
• Sergey A Shiryaev
• Alex Y Strongin
• Maurizio Pellecchia

抄録

宿主セリンプロテアーゼによる特定のウイルスタンパク質および細菌毒素の処理は、病原性において頻繁かつ重要なステップである。コロナウイルススパイク糖タンパク質は、ヒト宿主プロテアーゼによって処理される３つの（Ｓ１、Ｓ２、およびＳ２'）開裂部位を含む。これらの切断部位の正確な性質、およびそれらのそれぞれの処理プロテアーゼは、ウイルスが種をまたぐことができるかどうかおよび病原性のレベルを決定することができる。最近、高病原性のSARS-CoV2およびMERS-CoVのゲノムと、病原性の低い株（例えば、SARS-CoV2のコウモリ同族体であるBat-RaTG13）との比較により、受容体結合ドメインおよびそれらのスパイク糖タンパク質のS1およびS2'開裂部位における可能性のある変異が同定された。しかし、プライミングに関与する可能性のあるセリンプロテアーゼの相対的な役割については、まだいくつかの混乱が残っている。炭疽菌をモデルシステムとして用いて、我々は、パン活性型セリンプロテアーゼ阻害剤によるプライミングの阻害が毒性を抑制するのに有効であることを示している。以上のことから、パン活性型セリンプロテアーゼ阻害剤や阻害剤カクテルの開発を進めることで、SARS-CoV2を標的とし、コロナウイルスのSタンパク質プライミング配列のさらなる変異により発症する可能性のある将来のパンデミックを未然に防ぐことができると考えられる。

Processing of certain viral proteins and bacterial toxins by host serine proteases is a frequent and critical step in virulence. The coronavirus spike glycoprotein contains three (S1, S2, and S2') cleavage sites that are processed by human host proteases. The exact nature of these cleavage sites, and their respective processing proteases, can determine whether the virus can cross species and the level of pathogenicity. Recent comparisons of the genomes of the highly pathogenic SARS-CoV2 and MERS-CoV, with less pathogenic strains (e.g., Bat-RaTG13, the bat homologue of SARS-CoV2) identified possible mutations in the receptor binding domain and in the S1 and S2' cleavage sites of their spike glycoprotein. However, there remains some confusion on the relative roles of the possible serine proteases involved for priming. Using anthrax toxin as a model system, we show that in vivo inhibition of priming by pan-active serine protease inhibitors can be effective at suppressing toxicity. Hence, our studies should encourage further efforts in developing either pan-serine protease inhibitors or inhibitor cocktails to target SARS-CoV2 and potentially ward off future pandemics that could develop because of additional mutations in the S-protein priming sequence in coronaviruses.