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Int J Mol Sci.2020 May;21(10). E3648. doi: 10.3390/ijms21103648.Epub 2020-05-21.

SCREENED.甲状腺機能の多段階モデルを用いて、生物学的に性別に特化した方法で内分泌かく乱物質をスクリーニングする

SCREENED: A Multistage Model of Thyroid Gland Function for Screening Endocrine-Disrupting Chemicals in a Biologically Sex-Specific Manner.

  • Lorenzo Moroni
  • Fulvio Barbaro
  • Florian Caiment
  • Orla Coleman
  • Sabine Costagliola
  • Giusy Di Conza
  • Lisa Elviri
  • Stefan Giselbrecht
  • Christian Krause
  • Carlos Mota
  • Marta Nazzari
  • Stephen R Pennington
  • Annette Ringwald
  • Monica Sandri
  • Simon Thomas
  • James Waddington
  • Roberto Toni
PMID: 32455722 PMCID: PMC7279272. DOI: 10.3390/ijms21103648.

抄録

内分泌かく乱物質(ED)は、ホルモンの生理的な産生や標的作用を阻害することで健康問題を引き起こす化学物質であり、甲状腺を含む多くの内分泌系に影響を及ぼすことが証明されている。また、EDs への曝露は、生殖系の障害や、加齢に伴う肥満、2 型糖尿病、心血管疾患の発生率にも関連しています。SCREENEDは、3つの異なる3次元(3D)構造体で構成されたげっ歯類およびヒト甲状腺細胞を用いたin vitroアッセイの開発を目指しています。解剖学的な複雑さのレベルが異なるため、これらの各構成体は、ネイティブの甲状腺の構造と機能をますます模倣し、最終的には以下のような3次元組織の関連する特徴を達成する可能性を秘めています。1)幹細胞由来の甲状腺細胞をベースにした3Dオルガノイド、2)幹細胞由来の甲状腺細胞で再構成された脱細胞化した甲状腺葉間質マトリックスをベースにした3Dオルガノイド、3)ネイティブの甲状腺の空間的・幾何学的特徴を模倣できる幹細胞由来の甲状腺細胞をベースにしたバイオプリントされたオルガノイド。これらの3Dコンストラクトは、革新的なセンシング技術を備え、細胞培養条件の精密な制御を可能にするモジュール式微生物リアクターでホストされる。新しい超常磁性生体適合性および生体模倣性粒子は、3D脱細胞化およびバイオプリンティングされたコンストラクトの細胞の正確な時空間的なホーミングをサポートするために「磁性細胞」を生成するために使用されます。最後に、これらの3Dコンストラクトは、ユニークな生物学的性別特異的な方法で甲状腺機能に対するEDの効果をスクリーニングするために使用されます。それらの性能は、個々に、お互いに比較して、in vivo試験に対して評価されます。結果として得られる3Dアッセイは、従来の2Dのin vitroアッセイや動物モデルよりも感度と特異性が高く、低用量の異なるEDに対する反応が得られることが期待されています。また、「Adverse Outcome Pathway」のコンセプトをサポートするため、プロテオゲノミクス解析と、試験した ED の作用機序の基礎となる生物学的計算モデル化を追求し、曝露から甲状腺機能への有害な影響に至るまでの事象の連鎖のメカニズムを解明します。将来的には、本試験法が ED の安全性評価の目的に適合することを確認し、規制機関や産業界などの関係者と議論を重ねていきます。本プロジェクトのレビューでは、ED の細胞アッセイの現状と、甲状腺機能を阻害する ED の細胞アッセイの分野をさらに発展させることを目指した本プロジェクトの狙いを簡単に説明します。

Endocrine disruptors (EDs) are chemicals that contribute to health problems by interfering with the physiological production and target effects of hormones, with proven impacts on a number of endocrine systems including the thyroid gland. Exposure to EDs has also been associated with impairment of the reproductive system and incidence in occurrence of obesity, type 2 diabetes, and cardiovascular diseases during ageing. SCREENED aims at developing in vitro assays based on rodent and human thyroid cells organized in three different three-dimensional (3D) constructs. Due to different levels of anatomical complexity, each of these constructs has the potential to increasingly mimic the structure and function of the native thyroid gland, ultimately achieving relevant features of its 3D organization including: 1) a 3D organoid based on stem cell-derived thyrocytes, 2) a 3D organoid based on a decellularized thyroid lobe stromal matrix repopulated with stem cell-derived thyrocytes, and 3) a bioprinted organoid based on stem cell-derived thyrocytes able to mimic the spatial and geometrical features of a native thyroid gland. These 3D constructs will be hosted in a modular microbioreactor equipped with innovative sensing technology and enabling precise control of cell culture conditions. New superparamagnetic biocompatible and biomimetic particles will be used to produce "magnetic cells" to support precise spatiotemporal homing of the cells in the 3D decellularized and bioprinted constructs. Finally, these 3D constructs will be used to screen the effect of EDs on the thyroid function in a unique biological sex-specific manner. Their performance will be assessed individually, in comparison with each other, and against in vivo studies. The resulting 3D assays are expected to yield responses to low doses of different EDs, with sensitivity and specificity higher than that of classical 2D in vitro assays and animal models. Supporting the "Adverse Outcome Pathway" concept, proteogenomic analysis and biological computational modelling of the underlying mode of action of the tested EDs will be pursued to gain a mechanistic understanding of the chain of events from exposure to adverse toxic effects on thyroid function. For future uptake, SCREENED will engage discussion with relevant stakeholder groups, including regulatory bodies and industry, to ensure that the assays will fit with purposes of ED safety assessment. In this project review, we will briefly discuss the current state of the art in cellular assays of EDs and how our project aims at further advancing the field of cellular assays for EDs interfering with the thyroid gland.