ユビキチン-プロテアソーム系タンパク質の非構造生物学.癌や神経変性疾患での役割

Unstructured Biology of Proteins from Ubiquitin-Proteasome System: Roles in Cancer and Neurodegenerative Diseases.

• Kundlik Gadhave
• Prateek Kumar
• Shivani K Kapuganti
• Vladimir N Uversky
• Rajanish Giri

抄録

26Sプロテアソームは、少なくとも33種類のサブユニットと他の多くのコンポーネントから構成される大型（〜2.5MDa）のタンパク質複合体であり、細胞内のATP依存性タンパク質分解システムであるユビキチンプロテアソームシステム（UPS）を形成している。ユビキチンプロテアソームシステム（UPS）は、細胞内のタンパク質監視機構の重要な構成要素として機能しており、その機能不全は、癌、神経変性疾患、免疫疾患の原因となります。重要なことは、タンパク質の機能と制御は、秩序化された領域、本質的に無秩序なタンパク質領域（IDPR）、分子認識機能（MoRF）の組み合わせによって支配されているということです。本研究では、この経路の神経変性疾患や抗がん剤の標的となり得るタンパク質の機能的内在性障害とMoRFの解析を行った。我々の報告は、エクストラプロテアソームポリユビキチン受容体（UBQLN1およびUBQLN2）のようないくつかのUPSタンパク質における有意な内在性障害および障害に基づく結合領域の存在を表している。プロテアソーム関連ポリユビキチン受容体（ADRM1、PSD4）、脱ユビキチン化酵素（DUBs）（ATXN3、USP14）、ユビキチン化酵素（E2（UBE2R2）、E3（STUB1）酵素）などのタンパク質が、それぞれの領域に存在しています。この研究は、これらのタンパク質の異なる領域の構造特異的な役割に意味を持つと考えています。これにより、UPS関連疾患の分子基盤の理解が深まると考えられます。

The 26S proteasome is a large (~2.5 MDa) protein complex consisting of at least 33 different subunits and many other components, which form the ubiquitin proteasomal system (UPS), an ATP-dependent protein degradation system in the cell. UPS serves as an essential component of the cellular protein surveillance machinery, and its dysfunction leads to cancer, neurodegenerative and immunological disorders. Importantly, the functions and regulations of proteins are governed by the combination of ordered regions, intrinsically disordered protein regions (IDPRs) and molecular recognition features (MoRFs). The structure-function relationships of UPS components have not been identified completely; therefore, in this study, we have carried out the functional intrinsic disorder and MoRF analysis for potential neurodegenerative disease and anti-cancer targets of this pathway. Our report represents the presence of significant intrinsic disorder and disorder-based binding regions in several UPS proteins, such as extraproteasomal polyubiquitin receptors (UBQLN1 and UBQLN2), proteasome-associated polyubiquitin receptors (ADRM1 and PSMD4), deubiquitinating enzymes (DUBs) (ATXN3 and USP14), and ubiquitinating enzymes (E2 (UBE2R2) and E3 (STUB1) enzyme). We believe this study will have implications for the conformation-specific roles of different regions of these proteins. This will lead to a better understanding of the molecular basis of UPS-associated diseases.