脊髄におけるセロトニン、アドレナリン、グルタミン酸神経伝達を調節するネフォパムの抗鎮痛作用

Antinociceptive effects of nefopam modulating serotonergic, adrenergic, and glutamatergic neurotransmission in the spinal cord.

• Joo Wung Chae
• Dong Ho Kang
• Yaqun Li
• Seung Hoon Kim
• Hyung Gon Lee
• Jeong Il Choi
• Myung Ha Yoon
• Woong Mo Kim

抄録

本研究では、ホルマリンによる疼痛モデルラットを用いて、ネフォパムの髄腔内投与による疼痛行動およびセロトニン（5-HT）、ノルエピネフリン（NE）、グルタミン酸の細胞外レベルへの影響を検討した。ネフォパムをホルマリン試験の10分前に髄腔内投与し、その抗侵害受容効果を評価した。別のコホートでは、ジヒドロエルゴクリスチン、ヨヒンビン、またはセロトニン作動性、α-2アドレナリン受容体、またはIII群メタボトロピックグルタミン酸受容体アンタゴニストである(RS)-α-メチルセリン-O-リン酸(MSOP)を、それぞれ、ネフォルマリン試験におけるネフォパムの適用前に投与した。マイクロダイアリシス試験を実施し、ネフォパム投与後の脊髄における5-HT、NE、およびグルタミン酸の細胞外レベルを測定した。ネフォパムを髄腔内投与することで、ホルマリン誘発性の行動が両相において減少した。セロトニン受容体またはアドレナリン受容体の遮断は、ホルマリン試験の第一段階ではネフォパムの鎮痛効果を部分的に逆転させたが、MSOPは両段階でこれらの効果を逆転させた。マイクロダイアリシスの結果から、ネフォパムの髄腔内投与は5-HTおよびNEレベルを有意に上昇させ、脊髄におけるホルマリン誘発性グルタミン酸放出を減衰させることが明らかになった。このことから、今回のデータは、5-HTとNEの細胞外レベルの上昇と脊髄におけるグルタミン酸放出の減少が、ネフォパムの鎮痛効果に寄与している可能性を示唆している。

The present study investigated the effects of intrathecal nefopam on the pain behavior and on the extracellular levels of serotonin (5-HT), norepinephrine (NE), and glutamate in the spinal cord, in a rat model of pain induced by formalin. Nefopam was intrathecally administered 10 min prior to the formalin test to assess its antinociceptive effects. In another cohorts of animals, dihydroergocristine, yohimbine, or (RS)-α-Methylserine-O-phosphate (MSOP), a serotonergic, α-2 adrenergic receptor, or group III metabotropic glutamate receptor antagonist, respectively, were administered prior to the application of nefopam in the formalin test. Microdialysis studies were conducted to measure the extracellular levels of 5-HT, NE, and glutamate in the spinal cord following nefopam administration. Intrathecal nefopam reduced formalin-induced behavior in both phases of the test. The blockade of serotonergic or adrenergic receptors partially reversed the analgesic effects of nefopam in the first phase of the formalin test whereas MSOP reversed these effects in both phases. The microdialysis results revealed that intrathecal nefopam significantly increased 5-HT and NE levels and attenuated the formalin-induced release of glutamate in the spinal cord. Thus, the present data suggest that the increase in the extracellular levels of 5-HT and NE, and reductions in glutamate release in the spinal cord, may have contributed to the analgesic effects of nefopam.

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