予測されない慢性的な軽度ストレスにより誘発されたうつ病様ラットにおけるトリプトファン代謝の末梢および脳内異常

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Neurochem. Int..2020 May;138:104771. S0197-0186(20)30162-5. doi: 10.1016/j.neuint.2020.104771.Epub 2020-05-22.

予測されない慢性的な軽度ストレスにより誘発されたうつ病様ラットにおけるトリプトファン代謝の末梢および脳内異常

Peripheral and cerebral abnormalities of the tryptophan metabolism in the depression-like rats induced by chronic unpredicted mild stress.

Chen-Chen Li
Ning Jiang
Long Gan
Meng-Jun Zhao
Qi Chang
Xin-Min Liu
Rui-Le Pan

PMID: 32450184 DOI: 10.1016/j.neuint.2020.104771.

抄録

トリプトファン(TRP)代謝は、脳や胃腸障害において重要な役割を果たしており、末梢的にも中枢的にも起こる可能性がある。TRP代謝が脳と腸の双方向の相互作用に関与していることは、うつ病の病態生理のメカニズムをよりよく理解する上で重要である。うつ病における末梢と脳のTRP代謝の違いを比較するために、ラットを用いて慢性的な予測不能軽度ストレス(CUMS)を用いてうつ病様症候群を誘導した。ラットをCUMSに5週間曝露した後、プロミネンス超高速液体クロマトグラフィー（UFLC）とQTRAP5500質量分析計（UFLC-QTRAP-5500/MS）を組み合わせてTRPとその代謝物を測定し、リアルタイム定量PCR（qRT-PCR）でTRP代謝酵素の発現を調べました。CUMSはラットの大腸、大脳皮質、海馬においてTRP代謝異常を誘導した。その結果、CUMSによるTRP代謝異常は大腸、大脳皮質、海馬で認められたが、共通点はインドレイン-2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO1)の上昇とキヌレニン(KYN)の増加であり、CUMSによるTRP代謝ではセロトニン(5-HT)経路よりもKYN経路(KP)の方が優位であることが示唆された。さらに重要なことは、CUMS下では大脳皮質と海馬でKYNは神経毒性のある3-ヒドロキシカニン尿酸(3-HK)に、大腸ではキヌレン酸(KA)に優先的に代謝されていたことである。興味深いことに、ピアソンの相関係数によると、大腸のKYNと大脳の3-HKとKAの間に相関がある可能性があります。腸脳コミュニケーションにおけるTRP代謝の役割についての理解が進み、うつ病の新たな研究アイデアと方法を提供します。

Tryptophan (TRP) metabolism could occur both peripherally and centrally, which plays an essential role in brain and gastrointestinal disorders. The participation of TRP metabolism in the bidirectional brain-gut interactions is of value to better understand the mechanism of the pathophysiology of depression. To compare the difference between peripheral and cerebral TRP metabolism in depression, the chronic unpredicted mild stress (CUMS) was used to induce depressive-like syndrome in rats. After the rats were subjected to CUMS for five weeks, TRP and its metabolites were determined by prominence ultrafast liquid chromatography (UFLC) coupled with a QTRAP 5500 mass spectrometer (UFLC-QTRAP-5500/MS), and the expression of TRP metabolic enzymes were examined by Real-time quantitative PCR (qRT-PCR). CUMS induced TRP metabolism abnormalities in the colon, cortex and hippocampus of rats. There were regional metabolism differences, but the common points were the upregulation of indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) and the increased contents of Kynurenine (KYN), which suggested that KYN pathway (KP) was more favored than the serotonin (5-HT) pathway in the TRP metabolism under CUMS in the three regions studied. More importantly, KYN was preferentially metabolized into neurotoxic 3-hydroxycaninuric acid (3-HK) branch in the cortex and hippocampus while Kynurenic acid (KA) branch in the colon under CUMS. Interestingly, according to the Pearson's correlation coefficients, there may be correlations between the colonic KYN and cerebral 3-HK and KA. It advances our understanding of the role of TRP metabolism in gut-brain communication and provides new research ideas and methods for depression.