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生存関連ドナーからのデノボ腎移植患者におけるタクロリムスの実際の生物学的同等性。観察研究
Real-life Bioequivalence of Tacrolimus in Patients With Living-Related Donor De Novo Renal Transplantation: An Observational Study.
PMID: 32448656 DOI: 10.1016/j.transproceed.2020.03.017.
抄録
タクロリムスは治療指標の狭い医薬品です。そのため、世界の規制当局は、後発品の承認に向けて厳しい生物学的同等性評価基準を推奨しています。にもかかわらず、移植専門学会からは、後発品の代替品の安全性や有効性について懸念の声が上がっています。我々は、タクロリムスのジェネリック代替品の効果を評価するために、実用的な実際の生物学的同等性試験を実施した。これは、ジェネリック医薬品の代用が検討された腎移植患者を含む観察研究であった。移植臓器は生計に関わるドナーからのもので、試験の少なくとも1ヶ月前に実施された。薬剤投与時間、食事に関する投与時間、採血時間は管理されていたが、後発医薬品のロット数は管理されていなかった。参加者はロット番号に関係なく、通常の消耗品を使用することができた。濃度（C）は、ABCブランドからXYZブランドへの後発品置換後、タンデム質量分析装置を用いた液体クロマトグラフィーで定量した。その平均C±SDは，ジェネリックABCで11.09±4.26ng/mL，ジェネリックABCで9.7±4.12ng/mLであった。濃度間に統計学的に有意な差は認められなかったが、個々の患者データを検討したところ、2名の患者でタクロリムスの濃度が非常に高く、少なくとも7名の患者で治療範囲を下回っていることが判明した。これらの異常により、新しいジェネリックタクロリムス（40％）での再滴定が必要となった。本研究の結果は、腎移植患者において、ジェネリックからジェネリックへの置換は、注意深く観察しながら行うべきであることを示唆している。我々の研究の強みは、生物学的同等性試験とは異なり、可能な限り実際の臨床現場にマッチしていることである。したがって、Cを7～10日の間に少なくとも3回、ジェネリック代替品を用いて繰り返し投与することを推奨します。
Tacrolimus is a narrow therapeutic index drug. As a result, regulatory agencies worldwide recommend stringent bioequivalence evaluation criteria for approval of generics. Despite this, the professional transplantation societies have raised concerns over the safety and efficacy of generic substitutions. We conducted this pragmatic real-life bioequivalence study to assess the effect of generic substitutions of tacrolimus. This was an observational study including recipients of renal transplantation who were considered for generic medication substitution. Transplanted organs were from living-related donors and were performed at least 1 month before the study. Time of administration of the drug, time of dosing with respect to meals, and time of blood sample collection were controlled; however, the lot number of the generic drugs was not controlled. The participants were allowed to use their usual supplies irrespective of the lot number. Concentration (C) was quantified by liquid chromatography with tandem mass spectrometry after the generic substitution from ABC brand to XYZ brand. The average C ± SD with generic ABC was 11.09 ± 4.26 ng/mL and generic ABC was 9.7 ± 4.12 ng/mL. Though there was no statistically significant difference observed between the concentrations, when the individual patient data was examined, 2 patients were found to have a very high concentration of tacrolimus and at least 7 patients fell below the therapeutic range. These derangements called for retitration with the new generic tacrolimus (40%). The results of our study suggest that generic-to-generic substitutions should be carried out very carefully in a closely observed setting in patients with renal transplants. The strength of our study is that it matched the real clinical practice setting as much as possible unlike a bioequivalence study. Therefore, we recommend repeating C at least 3 times over a period of 7 to 10 days with a generic substitution to prevent untoward consequences.
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