ヘテロアリールベースの1,2,4-トリアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾール誘導体の設計、合成および抗トリパノゾーマ活性

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Bioorg. Chem..2020 Jul;100:103933. S0045-2068(20)30376-X. doi: 10.1016/j.bioorg.2020.103933.Epub 2020-05-15.

ヘテロアリールベースの1,2,4-トリアゾールおよび1,3,4-オキサジアゾール誘導体の設計、合成および抗トリパノゾーマ活性

Design, synthesis and antitrypanosomal activity of heteroaryl-based 1,2,4-triazole and 1,3,4-oxadiazole derivatives.

Montaser Sh Shaykoon
Adel A Marzouk
Osama M Soltan
Amira S Wanas
Mohamed M Radwan
Ahmed M Gouda
Bahaa G M Youssif
Mohamed Abdel-Aziz

PMID: 32446119 DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.103933.

抄録

1,2,4-トリアゾール-3-イル-チオアセトアミド3a-b及び4a-bと5-ピラジン-2-イル-3H-[1,3,4]オキサジアゾール-2-チオン9a-hを設計・合成した。調製した化合物は、H NMR、C NMR、元素分析を用いて同定した。合成した化合物3a, 3b, 4a, 4b, 9a, 9b, 9d-e, 9fについて、α-ジフルオロメチルオルニチン(DFMO)を対照薬として、トリパノソーマ・ブルセイに対するin vitro抗トリパノソーマ活性を評価した。その結果，3bは一般的に最も活性の高い化合物であり，対照薬のDFMOよりも高い活性を示した。3bは対照のDFMO（IC=6.10μM，IC=8.66μM）と比較して，IC=0.79μM，IC=1.35μMで，それぞれ8倍以上の活性を示した。試験した化合物は、L6細胞に対して12(9d)から102(3b)の範囲の選択性指標で中等度の細胞毒性を示した。T. brucei酵素のうち、ほとんどの抗トリパノソーマ薬の潜在的・有効な標的として同定されている10種類の酵素を対象にドッキング試験を行った。その結果、多くの酵素が高い結合スコアを示した。化合物の抗トリパノソーマ活性の対数（IC）とTryR酵素に対するKi値との間には良好な相関が認められた（R=0.726）。化合物3bは、抗トリパノソーマ薬として最も活性の高い化合物であり、TryR酵素に対するWP6と同様の結合配向性と相互作用を示した。今後、これらの化合物の作用機序を明らかにするための補完的な研究を行う予定である。

Two series of novel 1,2,4-triazol-3-yl-thioacetamide 3a-b and 4a-b and 5-pyrazin-2-yl-3H-[1,3,4]oxadiazole-2-thiones 9a-h were designed and synthesized. The compounds prepared have been identified using H NMR, C NMR and elemental analyses. The synthesized compounds 3a, 3b, 4a, 4b, 9a, 9b, 9d-e and 9f have been evaluated with α-difluoromethylornithine (DFMO) as a control drug for their in vitro antitrypanosomal activity against Trypanosoma brucei. Results showed that 3b was the most active compound in general and also more potent than control DFMO. 3b was 8 folds more potent than the reference with IC of 0.79 μM and IC of 1.35 μM, respectively compared to DFMO (IC = 6.10 μM and IC of 8.66 μM). The tested compounds showed moderate cytotoxicity with selectivity indices ranging from 12 (9d) to 102 (3b) against L6 cells. Docking study was performed into ten of T. brucei enzymes which have been identified as potential/valid targets for most of the antitrypanosomal agents. The results of the docking study revealed high binding scores toward many of the selected enzymes. A good correlation was observed only between log (IC) of antitrypanosomal activity of the new compounds and their calculated Ki values against TryR enzyme (R = 0.726). Compound 3b, the most active as antitrypanosomal agents exhibited similar binding orientation and interaction to those of WP6 against TryR enzyme. However, in a next round of work, a complementary studies will be carried out to clarify the mechanism of action of these compounds.