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mTORの阻害は、実験的な虚脱性局所セグメント糸球体硬化症を遅らせるが、予防することはできなかった
Inhibition of mTOR delayed but could not prevent experimental collapsing focal segmental glomerulosclerosis.
PMID: 32444668 PMCID: PMC7244565. DOI: 10.1038/s41598-020-65352-y.
抄録
抗Thy1.1トランスジェニックマウスは、糸球体房の崩壊と頭頂部上皮細胞（PEC）の著しい過形成を伴う、ヒトの焦点性分節性糸球体硬化症（FSGS）を模倣した糸球体病変を発症した。これらのマウスのFSGS病変のPECでは、phosphor-S6リボソームタンパク質（pS6RP）の免疫染色によりmTOR活性が高いことが明らかになった。本研究では、mTOR阻害剤ラパマイシン（sirolimus）が抗Thy1.1トランスジェニックマウスにおける糸球体硬化性病変の発生と進行を抑制できるかどうかを検討した。ラパマイシン処理後のヒト頭頂部上皮細胞では、mTOR シグナルの低下と増殖が観察された。抗Thy1.1.1.マウスを用いた実験では、シロリムスを早期に投与することで、4日目に糸球体病変の発生と糸球体細胞の増殖が減少することが示された。アルブミン尿、足底細胞傷害および足底細胞数のレベルは、シロリムス投与群とビヒクル投与群で同等でした。シロリムス治療の初期の有益な効果は、7日目には観察されなかった。シロリムス治療の後期には、アルブミン尿や糸球体硬化症の進行は減少しなかった。以上のことから、ラパマイシンは実験的FSGSにおけるPEC増殖およびFSGS初期病変の形成を減少させ、in vitroではヒトPEC増殖を減少させた。しかし、PEC増殖の初期抑制は、アルブミン尿の減少や硬化性病変の持続的な減少には至らなかった。
Anti-Thy1.1 transgenic mice develop glomerular lesions that mimic collapsing focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) in humans with collapse of the glomerular tuft and marked hyperplasia of the parietal epithelial cells (PECs). Immunostaining of phosphor-S6 ribosomal protein (pS6RP) revealed high mTOR activity in PECs of the FSGS lesions of these mice. In this study we questioned whether the mTOR inhibitor rapamycin (sirolimus) could attenuate the development and progression of glomerulosclerotic lesions in the anti-Thy1.1 transgenic mice. We observed reduced mTOR signalling and proliferation in human parietal epithelial cells after rapamycin treatment. Experiments with anti-Thy1.1. mice showed that early treatment with sirolimus reduced the development of glomerular lesions and glomerular cell proliferation at day 4. Levels of albuminuria, podocyte injury and podocyte number were similar in the sirolimus and vehicle treated groups. The initial beneficial effects of sirolimus treatment were not observed at day 7. Late sirolimus treatment did not reduce albuminuria or the progression of glomerulosclerosis. Taken together, rapamycin attenuated PEC proliferation and the formation of early FSGS lesions in experimental FSGS and reduced human PEC proliferation in vitro. However, the initial inhibition of PEC proliferation did not translate into a decline of albuminuria nor in a sustained reduction in sclerotic lesions.