腎癌における新しい治療法。AhRリガンド

New Treatments in Renal Cancer: The AhR Ligands.

• Boris Itkin
• Alastair Breen
• Lyudmila Turyanska
• Eduardo Omar Sandes
• Tracey D Bradshaw
• Andrea Irene Loaiza-Perez

抄録

腎臓がんは、スニチニブなどの血管新生剤に対する抵抗性を急速に獲得し、攻撃的な遊走表現型（c-Metsignal transductionによって促進される）を形成します。最近、アリール炭化水素受容体（AhR）が癌治療の分子標的として提唱されています。現在、臨床試験が行われている抗がん剤AhRリガンドは、アミノフラボン（AFP 464、NSC710464）とベンゾチアゾール（5F 203）プロドラッグPhortressの2種類であり、腎がんに対する活性が確認されている。現在臨床試験で使用されているアミノフラボン系プロドラッグであるAFP 464とベンゾチアゾール系プロドラッグである5F 203の腎癌細胞に対する作用を調べ、特に細胞周期の進行、アポトーシス、細胞遊走への影響を調べました。その結果、両化合物は細胞周期の停止とアポトーシスを引き起こしたが、5F 203のみがTK-10、Caki-1、SN12C細胞の遊走を強力に阻害し、TK-10細胞ではc-Metシグナルを含む遊走シグナル伝達カスケードを阻害した。現在、アポフェリチンをカプセル化したベンゾチアゾール系薬剤であるアポフェリチンカプセル化ベンゾチアゾール5F 203およびGW610の腎癌治療薬としてのナノデリバリービヒクルの開発に焦点を当てて研究を進めています。これらの化合物は、in vitroでTK-10細胞に対する抗腫瘍効果が、裸の薬剤と比較して低濃度で改善されていることが示されています。

Kidney cancer rapidly acquires resistance to antiangiogenic agents, such as sunitinib, developing an aggressive migratory phenotype (facilitated by c-Metsignal transduction). The Aryl hydrocarbon receptor (AhR) has recently been postulated as a molecular target for cancer treatment. Currently, there are two antitumor agent AhR ligands, with activity against renal cancer, that have been tested clinically: aminoflavone (AFP 464, NSC710464) and the benzothiazole (5F 203) prodrug Phortress. Our studies investigated the action of AFP 464, the aminoflavone pro-drug currently used in clinical trials, and 5F 203 on renal cancer cells, specifically examining their effects on cell cycle progression, apoptosis and cell migration. Both compounds caused cell cycle arrest and apoptosis but only 5F 203 potently inhibited the migration of TK-10, Caki-1 and SN12C cells as well as the migration signal transduction cascade, involving c-Met signaling, in TK-10 cells. Current investigations are focused on the development of nano-delivery vehicles, apoferritin-encapsulated benzothiazoles 5F 203 and GW610, for the treatment of renal cancer. These compounds have shown improved antitumor effects against TK-10 cells in vitro at lower concentrations compared with a naked agent.