アロプレグナノロン。分子病態生理から治療薬へ。歴史的な視点から

Allopregnanolone: From molecular pathophysiology to therapeutics. A historical perspective.

• Steven M Paul
• Graziano Pinna
• Alessandro Guidotti

抄録

アロプレグナノロンは、コレステロールから、またはプロゲステロンやプレグネノロンなどのステロイドホルモン前駆体から、中枢神経系で合成されます。過去30年以上にわたり、GABA受容体を介したアロプレグナノロンおよびその誘導体の直接的かつ迅速な非ゲノム作用が実証されてきました。妊娠中や産後の期間中、あるいは長期的なストレスにさらされている間のアロプレグノラノロンの脳レベルの変化は、気分障害の病態生理において重要な役割を果たしているように思われる。低濃度（ナノモル）のアロプレグナノロンが、シナプス外GABA受容体でのGABAの作用をアロステリックに促進することで、著しい抗不安作用、抗ストレス作用、抗うつ作用を誘発するという発見は、気分障害の治療に有用な新規薬物の発見に新たな展望を提供しています。これらの知見は、アロプレグナノロン（すなわち、ブレキサノロン）による治療が、多くの患者において産後うつの症状を劇的かつ迅速に改善できることを最近示した画期的な臨床研究につながっています。

Allopregnanolone is synthesized in the central nervous system either from cholesterol or from steroid hormone precursors like progesterone and pregnenolone. Over the past 30 years, direct and rapid, non-genomic actions of allopregnanolone and its derivatives via GABA receptors have been demonstrated. Changes in brain levels of allopregnanolone during pregnancy and in the postpartum period, or during exposure to protracted stress appear to play a crucial role in the pathophysiology of mood disorders. The discovery that allopregnanolone at low (nanomolar) concentrations elicits marked anxiolytic, anti-stress and antidepressant effects by facilitating allosterically the action of GABA at extrasynaptic GABA receptors has provided new perspectives for the discovery of novel drugs useful for the treatment of mood disorders. These findings have led to the seminal clinical studies that recently demonstrated that treatment with allopregnanolone (i.e., brexanolone) can dramatically and rapidly improve the symptoms of postpartum depression in many patients.

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