TDCPPはインテグリンαβとERK1/2の活性化に関連した甲状腺ホルモンを模倣している

TDCPP mimics thyroid hormones associated with the activation of integrin αβ and ERK1/2.

• Jian Li
• Hedan Liu
• Na Li
• Jinsheng Wang
• Liuting Song

抄録

リン酸トリ(1,3-ジクロロプロピル) (TDCPP)は、ヒトや動物の甲状腺系にダメージを与える可能性がある。しかし、その毒性効果とその基礎となるメカニズムについての知見は限られている。本研究では、TDCPPとその主要代謝物であるビス(1,3-ジクロロ-2-プロピル)リン酸塩(BDCPP)の甲状腺ホルモン阻害作用をラット下垂体細胞株(GH3)で検討した。甲状腺ホルモン（TH）を模倣するTDCPPとBDCPPは、それぞれ20μmol/Lと200μmol/LでGH3細胞の増殖を促進し、細胞周期の進行を調節した。また、TDCPPとBDCPPは、T3と同様にc-fosの発現を有意に上昇させ、Tshβ遺伝子の発現を低下させた。これらの化学物質の甲状腺受容体β（TRβ）への結合親和性は測定されなかったが、膜状甲状腺ホルモン受容体（インテグリンαβ）への結合にはこれらの化学物質間で有意な競合が見られ、TDCPPとBDCPPはインテグリンαβに強く結合していることが示唆された。分子ドッキング解析の結果、TDCPPとBDCPPのインテグリンαβに対する強い結合親和性がさらに証明され、Arg-Gly-Asp(RGD)のリガンド結合部位が同定された。また、TDCPPとBDCPPがインテグリンαβに結合した後、細胞外シグナル制御プロテインキナーゼ(ERK1/2)のシグナル伝達経路の活性化を誘導する可能性があることも、リアルタイムPCRにより明らかになった。これらのデータは、TDCPPとBDCPPがTHを模倣する能力を持ち、その基礎となるメカニズムがインテグリンαβとの相互作用やERK1/2経路の活性化と関連している可能性を示唆しており、TDCPPとBDCPPが誘導する細胞毒性のメカニズムについての新たな知見を提供していると考えられる。

Tri(1,3-dichloropropyl) phosphate (TDCPP) potentially damages the thyroid system in humans and animals. However, knowledge of its toxic effects and underlying mechanisms is limited. The present study was conducted to determine the thyroid hormone-disrupting effects of TDCPP and its major metabolite, bis(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate (BDCPP) in rat pituitary cell lines (GH3). TDCPP and BDCPP, that mimic the thyroid hormone (TH), promoted GH3 cell proliferation and modulated the progression of the cell cycle at 20 and 200 μmol/L, respectively. Similar to T3, TDCPP and BDCPP also significantly upregulated c-fos and downregulated Tshβ gene expression. Although the binding affinity of these chemicals for thyroid receptor β (TRβ) was not measured, significant competition between these chemicals to bind to the membrane thyroid hormone receptor (integrin αβ) was found, suggesting that TDCPP and BDCPP were strongly bound to integrin αβ. Results from a molecular docking analysis provided further evidence of strong binding affinities of TDCPP and BDCPP for integrin αβ, and the ligand binding site of Arg-Gly-Asp (RGD) was identified. Real-time PCR also supported the supposition that, after binding to integrin αβ, TDCPP and BDCPP may induce the activation of the extracellular signal-regulated protein kinase (ERK1/2) signal transduction pathway. Taken together, our data suggest that TDCPP and BDCPP have the ability to mimic THs and that the underlying mechanism might be associated with their interactions with integrin αβ and the activation of the ERK1/2 pathway, providing new insight into the mechanism of TDCPP- and BDCPP-induced cytotoxicity.

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