日本人肺動脈性肺高血圧症患者におけるボセンタン誘発性肝毒性の予測モデル

Predictive model of bosentan-induced liver toxicity in Japanese patients with pulmonary arterial hypertension.

• Kennosuke Yorifuji
• Yuko Uemura
• Shinji Horibata
• Goh Tsuji
• Yoko Suzuki
• Kazuhiko Nakayama
• Takashi Hatae
• Shunichi Kumagai
• Noriaki Emoto

抄録

エンドセリン受容体拮抗薬であるボセンタンは、肺動脈性肺高血圧症（PAH）の第一選択薬として広く使用されている。しかし，肝機能障害はボセンタン治療の主な副作用であり，PAH患者の最適な管理に支障をきたす可能性がある．これまでに，薬物代謝酵素・輸送体（DMET）解析を用いて，ボセンタン治療中にアミノトランスフェラーゼが上昇した患者では，肝毒性のない患者に比べて，炭水化物スルホトランスフェラーゼ3（CHST3）およびCHST13対立遺伝子の頻度が有意に高いことを示した．さらに，2つの一塩基多型（SNP）と2つの非遺伝的因子を用いて，PAH患者におけるボセンタン誘発性肝障害を予測するためのファーマコゲノミクスモデルを構築した．本研究の目的は，日本人患者におけるボセンタン誘発性肝障害の予測モデルを外部から検証することであった。我々はボセンタン治療を受けた5例を評価し，1例は肝機能障害を呈していた．肝機能障害を予測するために，CHST3とCHST13の変異対立遺伝子，血清クレアチニン，年齢をモデルに適用した。その結果、感度は100％、特異度は50％であった。肝機能障害は希少疾患であることから、モデルの検証には多施設共同研究が必要であると考えられる。

Bosentan, an endothelin receptor antagonist, has been widely used as a first-line medication for the treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH). However, liver dysfunction is a major side effect of bosentan treatment that could hamper the optimal management of patients with PAH. Previously, we demonstrated, using drug metabolism enzymes and transporters (DMET) analysis, that the carbohydrate sulfotransferase 3 (CHST3) and CHST13 alleles are significantly more frequent in patients with elevated amino-transferases during therapy with bosentan than they are in patients without liver toxicity. In addition, we constructed a pharmacogenomics model to predict bosentan-induced liver injury in patients with PAH using two single nucleotide polymorphisms (SNPs) and two non-genetic factors. The purpose of the present study was to externally validate the predictive model of bosentan-induced liver toxicity in Japanese patients. We evaluated five cases of patients treated with bosentan, and one presented with liver dysfunction. We applied mutation alleles of CHST3 and CHST13, serum creatinine, and age to our model to predict liver dysfunction. The sensitivity and specificity were calculated as 100% and 50%, respectively. Considering that PAH is a rare disease, multicenter collaboration would be necessary to validate our model.