vivax マラリア原虫患者におけるタフェノキンの有効性の薬理遺伝学的評価

Pharmacogenetic assessment of tafenoquine efficacy in patients with Plasmodium vivax malaria.

• Pamela L St Jean
• Gavin C K W Koh
• John J Breton
• Fe E J Espino
• Tran T Hien
• Srivicha Krudsood
• Marcus V G Lacerda
• Alejandro Llanos-Cuentas
• Chanthap Lon
• Rezika Mohammed
• Chayadol S Namaik-Larp
• Dhelio B Pereira
• David L Saunders
• Ivan D Velez
• Daniel Yilma
• Maria F Villegas
• Stephan Duparc
• Justin A Green

抄録

ビバックス原虫はヒトマラリア種の中で最大の地理的範囲を持ち、その管理と根絶は困難を極めています。最近まで、ヒプノゾイトを殺すために承認されている治療法は、8-アミノキノリンであるプリマカインのみで、14日間の毎日の治療が必要でした。8-アミノキノリン系単回投与薬であるタフェノキンは，P. vivax催眠虫症に対して活性を有するが，最近，16歳以上の患者を対象としたP. vivaxマラリアの根治的治療薬として，米国食品医薬品局（FDA）およびオーストラリア治療用品局（Australian Therapeutic Goods Administration）の承認を取得した。我々は、3つのGSK臨床試験（GATHER試験、DETECTIVE試験Part1およびPart2）のデータを用いて、探索的薬理遺伝学的解析（GSK試験208099）を実施し、P. vivaxマラリア患者におけるタフェノキンの有効性に及ぼす宿主ゲノム全体の違いの役割を検討しました。P. vivax型マラリア患者438例を対象に，タフェノキン投与6ヵ月後および4ヵ月後の無再発効果および投与6ヵ月後までの再発までの期間を解析しました。解析された約1,060万の宿主遺伝的変異のうち、2つのシグナルがゲノムワイドに有意であった（P値≦5×10）。いずれのシグナルも明らかな生物学的根拠はなく、独立した集団での複製が必要である。本研究は、P. vivaxマラリアにおけるタフェノキンに対する反応に対する遺伝的影響を評価した最初のゲノムワイドな関連研究である。

Plasmodium vivax has the largest geographic range of human malaria species and is challenging to manage and eradicate due to its ability to establish a dormant liver stage, the hypnozoite, which can reactivate leading to relapse. Until recently, the only treatment approved to kill hypnozoites was the 8-aminoquinoline, primaquine, requiring daily treatment for 14 days. Tafenoquine, an 8-aminoquinoline single-dose treatment with activity against P. vivax hypnozoites, has recently been approved by the US Food and Drug Administration and Australian Therapeutic Goods Administration for the radical cure of P. vivax malaria in patients 16 years and older. We conducted an exploratory pharmacogenetic analysis (GSK Study 208099) to assess the role of host genome-wide variation on tafenoquine efficacy in patients with P. vivax malaria using data from three GSK clinical trials, GATHER and DETECTIVE Part 1 and Part 2. Recurrence-free efficacy at 6 and 4 months and time to recurrence up to 6 months postdosing were analyzed in 438 P. vivax malaria patients treated with tafenoquine. Among the approximately 10.6 million host genetic variants analyzed, two signals reached genome-wide significance (P value ≤ 5 × 10). rs62103056, and variants in a chromosome 12 intergenic region, were associated with recurrence-free efficacy at 6 and 4 months, respectively. Neither of the signals has an obvious biological rationale and would need replication in an independent population. This is the first genome-wide association study to evaluate genetic influence on response to tafenoquine in P. vivax malaria.